科技系列动态（2024年第八期）

研究进展

（一）药品监管科学研究

1.沈阳药科大学在小分子化合物抗耐药真菌研究领域取得新进展

近日，药物化学领域权威期刊JournalofMedicinalChemistry（IF=6.8）在线发表了沈阳药科大学制药工程学院郭春教授课题组在抗耐药真菌小分子化合物研究领域的最新研究成果，论文题目为“DiscoveryofNovelα,β-unsaturatedAmideDerivativesasCandidateAntifungalstoOvercomeFungalResistance”。

唑类抗真菌药物是通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）的活性来阻碍真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成，从而破坏真菌细胞膜的完整性，起到抑制真菌生长的作用。由于唑类抗真菌药物在临床上广泛应用所导致的严重耐药，使得临床治疗真菌感染更加困难。因此，亟需开发新型的具有抗耐药活性的唑类新药。

在课题组前期研究中，含香豆素片段的化合物A32表现出了强效的抗耐药菌活性。然而，化合物A32的肝微粒体稳定性较差，因此需要对其进行进一步结构优化以克服这些缺点。在该研究中，课题组将不稳定的香豆素环替换为α,β-不饱和酰胺片段，从而将肝微粒体稳定性提高了4倍，同时保持了较强的抗真菌作用包括对氟康唑耐药菌的活性。随后的甾醇成分分析和形态学观察实验表明，这些新化合物的作用靶标是CYP51。抗耐药菌机制研究表明化合物能够抑制真菌生物被膜的形成和下调相关耐药基因（ERG11、CDR1、CDR2和MDR1）的表达。与此同时，化合物C07具有刺激产生细胞内源性活性氧的能力从而显示出强大的杀菌作用。重要的是，化合物C07在腹腔给药后显示出令人满意的体内抗耐药真菌活性。此外，化合物C07还显示了较好的药代动力学特性和低毒性。所有研究结果表明这些α,β-不饱和酰胺衍生物，特别是C07，是治疗耐唑类念珠菌感染的潜在候选化合物。

沈阳药科大学药物化学专业2020级博士研究生闫重左为论文第一作者，制药工程学院郭春教授、侯状副教授和生命科学与生物制药学院牟艳华副教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目（82273790）的支持。

2.中国药科大学在AngewandteChemie发表肥胖治疗新靶标小分子抑制剂的研究成果

近日，中国药科大学理学院张晓进教授团队在国际权威期刊AngewandteChemieInternationalEdition（IF:16.1）上发表了题为“Asmall-moleculeinhibitoroffactorinhibitingHIFbindingtoatyrosine-flippocketforthetreatmentofobesity”的最新研究成果，并被选为封底文章亮点报道。中国药科大学张晓进教授和牛津大学化学系ChristopherJ.Schofield教授为本文的通讯作者，2024届博士毕业生、博士后伍悦为本文的第一作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。

肥胖已成为全球日益严重的健康问题。尽管GLP-1受体激动剂在治疗肥胖方面显示出显著疗效，但其仍存在抑制食欲、停药后反弹及肌肉流失等问题。因此，针对这一复杂病症，亟需开发新的治疗手段。细胞氧感受器——缺氧诱导因子（HIF）抑制因子（factorinhibitingHIF,FIH）为JmjC家族的Fe(II)/2OG依赖的双加氧酶，可催化HIF-α等底物蛋白特定天冬酰胺残基的羟基化，负调控HIF的转录活性。研究表明，FIH对细胞能量代谢和脂质代谢具有重要调控作用，FIH基因敲除可抵御高脂饮食所致的肥胖和脂肪肝。然而，由于FIH的2OG结合口袋相对狭窄，FIH小分子抑制剂的开发面临巨大挑战。

张晓进教授团队通过SPE-MS法筛选获得新型FIH抑制剂，采用结构生物学技术发现了配体结合诱导的Tyr102侧链构象翻转而形成的全新口袋（Tyr102-flippocket），为选择性FIH抑制剂的开发奠定了结构基础。研究人员通过结构优化获得了体内有效的选择性FIH小分子抑制剂ZG-2291，其可诱导Tyr102构象翻转并同时占据2OG口袋及Tyr102-flip口袋，该独特作用模式使ZG-2291展现出FIH高抑制活性及对其他Fe(II)/2OG加氧酶的选择性。ZG-2291可通过抑制FIH，特异性激活HIF下游EGLN3基因，并激活PPARα/γ-PCG-1α通路，上调UCP1等肥胖及脂代谢相关基因表达，显著减轻ob/ob小鼠体重，且不影响饮食摄入，同时对相关代谢紊乱也表现出显著改善作用。此外，张晓进教授团队还围绕ZG-2291开展了进一步成药性结构优化和全面的临床前研究，成功获得FIH抑制剂临床前候选化合物（PCC）。该候选化合物在10mpk口服剂量下表现出与上市药物司美格鲁肽相当的抗肥胖药效以及与瑞司美替罗（Resmetirom）相当的抗NAFLD/NASH药效，且具有良好药动学性质及安全性，为肥胖、NAFLD/NASH等脂肪代谢性疾病的治疗提供潜在新靶标候选药物分子。

该研究工作得到国家自然科学基金优秀青年基金项目、国家自然科学基金面上项目、江苏省杰出青年基金、中国药科大学兴药学者计划、江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室等资助。

3.沈阳药科大学在抗阿尔茨海默病小分子化合物研究领域取得新进展

近日，国际药物化学领域权威期刊JournalofMedicinalChemistry（IF=6.8，中科院一区）在线发表了沈阳药科大学中药学院贾景明教授课题组在抗阿尔茨海默病（AD）小分子化合物研究领域取得的最新研究成果，论文题目为“DiscoveryofZJCK-6-46:APotent,Selective,andOrallyAvailableDual-specificityTyrosinePhosphorylation-regulatedKinase1AInhibitorfortheTreatmentofAlzheimer'sDisease”。

双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是DYRK亚家族，属于CMGC蛋白激酶家族。研究表明，DYRK1A可以磷酸化tau蛋白中的至少11个丝氨酸/苏氨酸位点，而DYRK1A的异常表达或过度激活会导致tau自聚集和纤维化。因此，靶向DYRK1A以调节tau病理进展可能是一种有前景的抗AD疗法。近些年虽然涌现了一些有潜力的DYRK1A抑制剂，但在体内疾病模型的研究并没有取得重大进展，主要是由于受限的药代动力学特性、较低的配体利用率以及较差的选择性。因此，亟需开发具有预期的疾病治疗潜力的新型选择性DYRK1A抑制剂。

该研究，基于经典的药物设计和结构优化策略，通过综合评估并成功鉴定了32（ZJCK-6-46）是最具潜力的候选化合物。其不仅具有优越的DYRK1A抑制活性，而且在体内外模型中展示出了令人满意的调节tau病理的能力。当前的研究为进一步开发新型DYRK1A抑制剂提供了理论依据，并提供了一个可用于探索新的抗AD疗法以及AD发病机制的有价值的分子工具。

沈阳药科大学中药学专业2022级博士研究生陈焕华、临床药学专业2024级博士研究生李新竹，北部战区总医院博士后高旭东为论文共同第一作者。沈阳药科大学中药学院贾景明教授，北部战区总医院药剂科主任药师赵庆春教授、副主任药师许子华为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金面上项目（82173716）、辽宁省自然科学基金博士科研启动基金（2022-BS-033）、沈阳市科学技术计划项目（22-321-33-19）的支持。

4.北京中医药大学在胆源中药的免疫代谢调控方面取得进展

在新冠肺炎疫情期间，熊去氧胆酸（UDCA）被证明抑制新冠肺炎病毒受体ACE2的表达，在体外、体内和离体灌注的人肺和肝中降低对新型冠状病毒感染的易感性。这引发了研究者对含有动物胆汁或胆结石的中药（如熊胆、牛黄）以及它们的主要活性成分胆汁酸的抗病毒功能再评价，以及其免疫调控机制的重新思考。胆源中药是以动物胆囊、胆汁或胆结石为原料的中药材，包括熊胆、猪胆、牛黄等，其具有清热解毒、清肝明目功效。然而，胆汁酸类及胆源中药对抗病毒天然免疫调控的作用及机制仍不明晰，限制了相关药物药用价值的提升。北京中医药大学徐安龙、王遥教授团队对此开展研究，并在中科院一区Top期刊ActaPharmaceuticaSinicaB发表题为“SuppressingFXRpromotesantiviraleffectsofbileacidsviaenhancingtheinterferontranscription”的研究论文，该论文被遴选为正封文章。

研究人员首先观察到在无血清培养基中，胆汁酸CDCA与熊胆粉（BBP）的抗病毒活性显著优于其在含血清培养基中的作用，提示血清中的胆酸成分可能限制CDCA和BBP的抗病毒活性，并进一步揭示细胞核内的胆汁酸受体FXR是限制胆类中药及胆汁酸抗病毒药效的关键因子。他们再通过生物化学与细胞生物学的研究方法，证明FXR负向调控I型干扰素通路，FXR通过与IRF3直接相互作用抑制IRF3转录活性，降低I型干扰素下游信号激活和抗病毒干扰素刺激基因（ISGs）表达。他们最后分别在细胞和动物水平验证FXR表达缺失和使用FXR抑制剂促进I型干扰素信号激活，进而有效提升CDCA与胆粉的抗病毒感染作用。

该研究以胆汁酸调控抗病毒天然免疫这一免疫学机制为切入点，阐明抑制胆汁酸受体FXR是促进宿主抗病毒天然免疫激活的新药理机制，为从免疫代谢角度阐释胆源中药“清热解毒”功效提供了现代科学的疗效机制。北京中医药大学生命科学学院2021级博士研究生梁雪等为该论文的第一作者，北京中医药大学徐安龙教授、王遥教授为本文的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京市科技新星计划及中华中医药学会青年人才托举工程等项目的支持。

5.沈阳药科大学在口服多肽研究领域取得新进展

近日，美国化学会旗下期刊ACSNano（IF=15.8）在线发表了沈阳药科大学药学院唐星/苟靖欣课题组在口服多肽研究领域取得的最新研究成果，论文题目为“MilkExosome−LiposomeHybridVesicleswithSelf-AdaptingSurfacePropertiesOvercometheSequentialAbsorptionBarriersforOralDeliveryofPeptides”。

由于强酸和蛋白酶环境下的降解，黏液层的捕获，小肠上皮细胞的不相容特性以及“入胞容易出胞难”的低效率基底侧胞吐等多重胃肠道屏障，开发多肽药物口服递送系统仍然是一项艰巨的挑战。牛奶外泌体（mExos）因其出色的跨上皮屏障能力，已展现出作为蛋白和多肽类药物口服递送载体的巨大潜力。然而，天然mExos载体在口服递送过程中仍然面临着诸如黏液层的穿越能力有限、药物包封效率较低以及膜蛋白在胃肠道环境中的稳定性较差的挑战。这些问题阻碍了天然mExos在口服多肽递送领域的进一步应用。

在该研究中，课题组通过将新型功能化脂质体与天然mExos融合，设计了一种具有自适应表面特性的杂化囊泡（mExos@DSPE-Hyd-PMPC），克服了天然mExos的局限性，充分释放其在口服多肽递送中的潜力。通过在高度亲水的两性离子聚合物（PMPC）和磷脂之间引入pH敏感的腙键（Hyd），并利用空肠表面的pH微环境，实现了mExos@DSPE-Hyd-PMPC的表面性质转变。在空肠肠腔中，mExos@DSPE-Hyd-PMPC的强水化层和中性电荷表面属性表现出优秀的膜蛋白保护效果和有效的黏液层穿透效果。在到达空肠上皮细胞表面后，杂化囊泡表面亲水层智能响应脱落，高度保留的膜蛋白和正电荷表面的更有效地克服了小肠上皮细胞顶膜屏障、细胞内运输屏障和基底外侧胞外分泌屏障。与天然mExos相比，杂化囊泡将索马鲁肽的包封率提高2.4倍，其自适应表面特性提高口服生物利用度2.0倍（达8.7%），并显著增强了药物的治疗效果。该研究为天然mExos口服应用的合理设计提供了新见解，为口服多肽克服层序吸收障碍提供了一种有效范例。

沈阳药科大学2021级博士研究生肖佩夫、王翰洵为论文共同第一作者，药学院唐星教授、苟靖欣副教授为共同通讯作者，沈阳药科大学为第一通讯单位。该项研究得到了国家自然科学基金（No.U22A20384、No.82204298）项目的支持。

6.哈尔滨医科大学联合南京医科大学揭示了衰老能量-染色质重塑介导动脉粥样硬化

近日，哈尔滨医科大学寒地心血管病全国重点实验室季勇教授团队与南京医科大学药学院陈宏山教授、南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)心血管内科陈绍良教授合作，揭示了TRAP1(一种热休克蛋白90-HSP90-分子伴侣的线粒体亚型，线粒体能量代谢的关键调控因子之一)通过衰老能量-染色质重塑介导动脉粥样硬化。研究成果论文《TRAP1drivessmoothmusclecellsenescenceandpromotesatherosclerosisviaHDAC3-primedhistoneH4lysine12lactylation》发表在心血管领域权威期刊EuropeanHeartJournal。

大量研究证实，血管平滑肌细胞(VSMCs)衰老是动脉粥样硬化(AS)病程进展和不稳定斑块形成的重要驱动因素。血管平滑肌能量重编程和染色质重塑是细胞衰老(Senescence)的两大重要特征，探索VSMCs衰老的机制可能为AS的治疗提供新的策略和干预靶点。

本研究通过筛选发现，衰老VSMCs中特征性峰值异常表达TRAP1伴随核仁周边大量染色质重排，并以此为切入点尝试探索VSMCs衰老新型机制以及开发相关潜在药物。课题组发现TRAP1的高表达引起了能量代谢重编程，导致VSMCs衰老和AS。TRAP1上调糖酵解导致乳酸积累，并且通过抑制新型组蛋白去乳酸化酶HDAC3表达，促H4K12la，改变组蛋白微环境，从而调节SASP转录激活，促进VSMCs衰老和AS。这也是首次在疾病中发现HDAC3可作为新型组蛋白去乳酸化修饰酶调控VSMCs衰老，对鉴定细胞衰老所致AS的组蛋白乳酸化修饰特征酶及特异修饰位点具有重要意义。这项研究为能量代谢重编程与表观遗传修饰之间的联系提供了新的见解，揭示了细胞衰老的新机制。

该研究通讯作者为季勇教授团队南京医科大学的陈宏山教授、陈绍良教授。第一作者为南京医科大学药学院江苏省心脑血管药物重点实验室李雪松副教授，共同第一作者为陈明红硕士和陈祥博士生。该项研究获得国家自然科学基面上项目和国家重点研发计划等项目的资助。

（二）医疗器械监管科学研究

1.肾动脉射频消融仪和一次性使用肾动脉射频消融导管获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了苏州信迈医疗器械有限公司“肾动脉射频消融仪”和“一次性使用肾动脉射频消融导管”两个创新产品注册申请。

肾动脉射频消融仪由主机、脚踏开关、手控器、中性电极电缆、等电位均衡导线和电源线组成。一次性使用肾动脉射频消融导管由消融导管和连接电缆组成。肾动脉射频消融仪通过单通道输出射频能量，经过导管电极传递至肾动脉血管内膜，利用电流热效应使肾动脉血管周围交感神经失活，阻断交感神经兴奋传导。同时，导管电极可输出电刺激信号对肾动脉进行标测，通过血压变化识别交感神经，实现选择性消融。该产品适用于难治性高血压和药物不耐受高血压辅助治疗中，对药物使用有减量需求的高血压患者。

该产品为全球首款可标测肾神经的肾动脉射频消融类产品，能够为肾交感神经去除术提供准确消融位置，还可在术中、术后提供有效反馈，以评判肾交感神经去除术的即时效果，满足去肾神经术在临床实践中的需要。

2.球囊型冷冻消融导管获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了上海安钛克医疗科技有限公司“球囊型冷冻消融导管”创新产品注册申请。

该产品由球囊型冷冻消融导管、手动回缩器组成，与特定冷冻消融仪联合使用，用于治疗成人患者药物难治性、复发性、症状性的阵发性房颤。

该产品所用“32mm大球囊”和“8mm短头”设计，可以稳定控制制冷剂流量，有效控制冷冻温度，且可贴近肺静脉口，有效采集肺静脉电位，从而保证冷冻消融效果。相较于在中国上市的国内、国外同类产品，该技术具有首创性。该产品上市可进一步满足我国在阵发性房颤治疗领域的临床需求。

3.肾动脉射频消融仪及一次性使用网状肾动脉射频消融导管获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了上海魅丽纬叶医疗科技有限公司“肾动脉射频消融仪”和“一次性使用网状肾动脉射频消融导管”两个创新产品注册申请。

肾动脉射频消融仪由主机、脚踏开关、主机连接线、中性电极连接线以及电源线组成。一次性使用网状肾动脉射频消融导管由网篮支架，消融电极，保护鞘、手柄、接插件组成。上述两个产品配套使用，用于辅助治疗难治性高血压及药物不耐受的高血压患者。

一次性使用网状肾动脉射频消融导管具有螺旋式排布的六个电极，能够有效提高消融效率，网篮状设计使消融时血流不被阻断，在国内及国际上均属独创。肾动脉射频消融仪采用的温度、阻抗测量及反馈控制算法，使手术操作更加简便。该产品上市有利于射频消融技术的临床应用推广，可进一步降低临床治疗费用，使更多难治性高血压及药物不耐受的高血压患者受益。

4.经导管主动脉瓣膜系统获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了上海纽脉医疗科技股份有限公司“经导管主动脉瓣膜系统”创新产品注册申请。

该产品由经导管主动脉瓣膜、经导管主动脉瓣膜输送系统（包括输送器和瓣膜载入器）、主动脉瓣球囊扩张导管、压握装置及球囊充压装置组成。

经导管主动脉瓣膜系统是国产首款球囊扩张式经导管主动脉瓣膜产品，适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、钙化的、重度退行性自体主动脉瓣狭窄，不适合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者。在医学影像设备监护下，该产品通过股动脉经导管植入到人体主动脉瓣环处，代替原有的病变主动脉瓣膜，改善病变部位狭窄，改善心功能。

5.静脉支架系统获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了上海蓝脉医疗科技有限公司“静脉支架系统”创新产品注册申请。

该产品由静脉支架及输送系统组成，预期在髂股静脉内使用，用于治疗非血栓性髂静脉压迫综合征、深静脉血栓形成及深静脉血栓形成后综合征。其中，支架采用一体化编织方法，具有不同网孔密度，疏密网孔相结合的设计可有效满足临床上对支架的支撑力和柔顺性需求。

6.经导管主动脉瓣系统获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了北京佰仁医疗科技股份有限公司“经导管主动脉瓣系统”创新产品注册申请。

该产品由生物瓣膜、输送器、球囊扩张导管、导管鞘套件、压握器、充压泵组成。采用球囊扩张式瓣架结构，适用于经心脏团队结合评分系统评估后认为患有有症状的、钙化的、重度退行性自体主动脉瓣狭窄，不适合接受常规外科手术置换瓣膜、年龄大于等于70岁的患者。在医学影像设备监护下，可选择性通过长、短两款输送系统经由不同入路将生物瓣膜植入到人体主动脉瓣环处，代替原有的病变主动脉瓣膜，改善病变部位狭窄，改善心功能，满足不同入路患者临床需求。