科技系列动态（2024年第六期）

研究进展

（一）药品监管科学研究

1.哈医大一院孙备教授团队医工联合研发纳米药物治疗原位胰腺癌

胰腺癌是消化系统中恶性程度最高的肿瘤之一，现有治疗方法效果不佳，急需开发新的有效治疗策略。研究显示胰腺癌细胞对葡萄糖和谷氨酰胺高度依赖，具有"成瘾性"。破坏这种葡萄糖和谷氨酰胺成瘾可能成为胰腺癌治疗的潜在策略。人血白蛋白是血浆中含量最丰富的成分之一，人血白蛋白纳米颗粒具有毒性小、稳定性好、易加工等优点，被广泛用作药物载体。代表药物白蛋白结合型紫杉醇已被纳入指南，成为胰腺癌辅助治疗的首选药物。关于葡萄糖饥饿疗法诱导细胞焦亡的报道主要采用葡萄糖氧化酶，但该方法需要氧气的参与，而胰腺癌由于缺乏血液供应和氧气，可能限制了该方法的效果。

近日，哈尔滨医科大学附属第一医院孙备教授团队与中国科学院长春应用化学研究所马平安研究员团队合作开发了一种用于双重抑制葡萄糖和谷氨酰胺摄取诱导胰腺癌细胞焦亡的纳米药物，相关成果发表于《美国化学会志》(JournaloftheAmericanChemicalSociety，影响因子：15)上，并入选为当期杂志封面文章之一。

该研究首先通过生物信息学分析确定了在胰腺癌中分别调控葡萄糖和谷氨酰胺摄取的重要基因葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)和丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2(ASCT2)。随后，利用人血白蛋白纳米颗粒通过自组装策略制备了用于传递GLUT1和ASCT2抑制剂的人血白蛋白纳米药物BAY-876/V-9302@HSA。该纳米药物通过释放的BAY-876和V-9302抑制了胰腺癌细胞的葡萄糖和谷氨酰胺摄取，导致肿瘤细胞营养被剥夺并加重氧化应激。V-9302对谷氨酰胺的抑制导致谷胱甘肽的合成受到抑制，进一步加剧氧化应激。两者通过协同作用导致活性氧显著增加，激活Caspase1和GSDMD，最终诱导胰腺癌细胞焦亡。实验结果显示，BAY-876/V-9302@HSA在体外和体内均取得了良好的抗胰腺癌效果，并能降低胰腺癌标志物CA19-9水平。

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式，其特征是细胞膜形成空洞和细胞膨胀，涉及Gasdermin介导的Caspase活化和GSDMD切割，导致细胞膜破坏和死亡。与细胞凋亡不同，细胞焦亡能释放DAMPs激活免疫细胞，对免疫原性死亡具有重要意义，为胰腺癌免疫治疗提供新思路。CA19-9是胰腺癌细胞表面高表达的糖蛋白，作为FDA批准的胰腺癌诊断标记物，广泛用于胰腺癌的诊断、预后评估和疗效监测。胰腺癌手术后CA19-9水平再次升高通常预示肿瘤复发和不良预后。研究将CA19-9用于评估纳米材料对胰腺癌治疗效果，更贴合临床需求。

总的来说，这项研究开发了一种通过双重饥饿诱导胰腺癌细胞焦亡来有效治疗胰腺癌的纳米药物。同时，该研究还提供了一种有效的构建靶向肿瘤代谢治疗纳米药物的策略。首先，通过生物信息学分析找出代谢靶点以及最佳抑制剂，然后利用巧妙的自组装技术构建纳米药物。这种策略能够为未来设计纳米抗肿瘤药物提供重要启示，也对胰腺癌治疗的进一步发展具有重要意义。

学科交叉作为科技创新的关键动力，正受到国家战略需求的大力推动。在新时代背景下，人工智能、生命科学等前沿科技的深度融合日益显著。孙备教授及其团队长期深耕于学科交叉与医工合作领域，其研究成果已在《ChemicalEngineeringJournal》、《ScienceAdvances》等国际顶尖学术期刊上发表。孙备教授强调，在人才培养上，应全面重视医学、教育和研究的协调发展，致力于培育具有创新思维与实践技能的交叉学科人才。通过开展医工结合项目，可以积极推动学科交叉融合，满足高质量发展的人才体系需求，并增强创新人才的自主培养能力。在此过程中，医学生可以学习到工程学的原理和技术，而工科学生可以了解医学知识和临床需求。这种跨学科的知识体系有助于他们更全面地理解科学问题，鼓励学生发展创新思维和解决问题的能力。

上述研究工作得到哈尔滨医科大学生物信息科学与技术学院戚丽霜副教授团队的帮助和支持。

2.沈阳药科大学在肺癌标志物免疫诊断研究领域取得新进展

近日，国际化学权威期刊ChemicalEngineeringJournal（IF=15.1）发表了沈阳药科大学赵龙山教授和戴荣华教授课题组在肺癌标志物免疫诊断方面的最新研究进展，论文题目为“Late-modelBi-MOF&CdS-QDsmaterials:ExcellentpropertiesandperformanceinPECsensorsforlungcancermarkers”（DOI:10.1016/j.cej.2024.151560）。

肺癌是一种起源于支气管粘膜或肺部腺体的恶性肿瘤，在所有癌症中死亡率最高。癌症的相关标志物可以作为诊断试验的生化指标，可以达到肺癌早期检测和预后的目的。当肺癌细胞死亡或溶解时，在癌症患者的血液中发现大量细胞角蛋白19片段21-1（CYFRA21-1）。当CYFRA21-1的浓度高于30ng∙mL-1时，表明体内存在形成肿瘤的可能性。因此，CYFRA21-1作为肺癌最有价值的血清肿瘤标志物，尤其对鳞癌患者的早期诊断、疗效观察和预后监测具有重要意义。

课题组成功制备了一种基于Bi-MOF和CdS-QDs（B&C）的新型光电化学（PEC）活性材料，构建PEC免疫传感器并应用于CYFRA21-1的定量分析，并结合3D打印技术设计了小型PEC报警器的模型，该PEC免疫传感器已成功应用于血清样本中CYFRA21-1的检测。该项研究为临床癌症的早期筛查工作提供了更广阔的平台。

沈阳药科大学博士研究生毛春玲为论文第一作者，药学院赵龙山教授和戴荣华教授为共同通讯作者。该项研究得到了沈阳药科大学中青年骨干人才培养计划（ZQN206011）的支持。

3.山东大学齐鲁医院倪石磊教授和药学院姜新义教授团队联合在胶质母细胞瘤术后局部治疗领域取得新进展

近日，山东大学齐鲁医院神经外科倪石磊教授团队与山东大学药学院姜新义教授团队合作构建了一种免疫刺激性自裂解沙门氏菌-纳米胶囊输送系统，并成功应用于恶性脑胶质母细胞瘤动物模型的术后局部治疗。研究成果以“StimulationofTumoricidalImmunityviaBacteriotherapyInhibitsGlioblastomaRelapse”为题发表于NatureCommunications。齐鲁医院神经外科张玉霖、研究生席开颜和博士研究生付志鹏为第一作者，倪石磊教授、姜新义教授和陈晨为本文通讯作者，山东大学为第一作者和唯一通讯作者单位。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是神经外科最常见的颅内恶性肿瘤，其强侵袭性使得传统手术治疗难以彻底切除肿瘤组织，抑制性免疫微环境导致肿瘤极易局部复发。因此，开发新型的抗肿瘤免疫策略来追踪和根除术后残留的肿瘤细胞，对预防GBM术后复发至关重要。

先天性免疫和适应性免疫的协同作用可以增强机体对肿瘤的免疫应答，可用于对抗肿瘤细胞的增殖和扩散，提高治疗效果。研究发现特定细菌可以在肿瘤细胞内定植、增殖，经编辑后可释放药物，从而对肿瘤细胞产生直接或间接的杀伤作用。同时细菌表面或分泌的多种抗原可与机体的固有或适应性免疫相关受体结合，刺激机体免疫记忆的形成，抑制肿瘤复发。因此，研究团队提出，通过联合应用自裂解沙门氏菌载体和可注射的ATP响应水凝胶，有效募集免疫细胞到达肿瘤局部，逆转肿瘤局部的免疫抑制微环境，形成免疫记忆，最大程度抑制GBM术后复发。

本研究利用减毒鼠伤寒沙门氏菌（VNP20009）背包携带功能化外泌体开发了一种沙门氏菌自裂解体系（IASNDS），进入细胞后可响应性启动细菌裂解，释放细菌组分，引起抗肿瘤免疫反应，同时规避细菌感染风险。本研究利用ATP响应性水凝胶在GBM术后空腔内共递送免疫佐剂和IASNDS，IASNDS可激活先天性免疫反应，协同GBM细胞焦亡释放的细菌成分和炎性因子重塑GBM免疫微环境，增强抗原递呈，持续激活适应性免疫反应，用于治疗GBM术后复发。本研究研发的细菌-凝胶递送系统为抑制GBM术后复发的临床难题提供一种可行的方案，未来可广泛适用于其他易复发且免疫浸润不良的恶性肿瘤。

该研究工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金、中国博士后科学基金、济南市科技局创新项目、山东省博士后创新人才计划和泰山学者等项目支持。

4.糖化学领域重大进展生物治疗国重钮大文教授团队在Nature发表研究文章

近日，生物治疗全国重点实验室钮大文教授团队联合北京大学深圳研究生院吴云东教授在Nature发表题为“CatalyticGlycosylationforMinimallyProtectedDonorsandAcceptors”的研究文章。研究开发了一个通用平台，用于未受保护或受保护程度极低的供体和受体之间进行位点、立体和化学选择性O-糖基化反应。这项研究代表了糖化学领域的重大进展，为设计不依赖保护基团、由催化剂控制的糖基化反应提供了一种直接的方法，促进了对碳水化合物功能的探索。

四川大学生物治疗全国重点实验室博士生党湫菂、北京大学深圳研究生院博士生邓逸辉为共同第一作者，钮大文教授和吴云东教授为共同通讯作者。

低聚糖在生物学中具有多种功能，在重大疾病诊断、小分子药物研发、大分子靶向药物递送、免疫治疗等领域发挥着不可或缺的作用。要研究低聚糖的功能，亟需高效、简洁的方法对这些结构复杂的分子进行化学合成。然而，由于糖类分子结构复杂，具有多个手性中心和羟基，其合成过程面临挑战。化学家们历来需要通过保护基操作来控制O-糖苷化合成中的位点选择性、立体选择性和化学选择性，这极大地增加了合成工作的复杂性和成本。因此，未受保护或受保护程度极低的供体糖和受体糖之间如何实现高效、可控的O-糖苷化过程来合成糖类化合物是糖化学研究中亟待解决的科学问题。

研究团队设想通过催化剂控制策略来实现未保护糖之间高效、可控的O-糖苷化。团队前期构建了通过自由基策略将稳定易得的烯丙基糖基砜转化为活性糖基亲电试剂的方法。这个糖供体活化策略已被证明能够兼容包括游离羟基在内的大多数极性官能团，为开发不依赖于导向基策略的催化体系提供了可能。如果能够设计催化剂将亲核糖受体2与原位产生的亲电糖供体8通过合适的相互作用（如多个非共价和可逆共价作用）组装在一起，未受保护或受保护程度极低的的糖受体和供体间选择性O-糖苷化就有可能实现。

基于这一设想，研究团队精心设计了一类氨基硼酸催化剂，通过与糖的非共价氢键和可逆共价B-O键的相互作用，结合自由基活化烯丙基糖基砜形成糖基溴化物的策略，实现了未受保护或受保护程度极低的的糖受体和供体间选择性O-糖苷化。此外，通过调控氨基硼酸催化剂的结构，能够精准调控O-糖苷化的位置选择性。

该研究项目实验部分由钮大文教授团队完成，计算部分由吴云东教授团队完成；并得到了国家自然基金委优青项目和创新群体项目、四川大学科研院创新领军人才项目、四川大学华西医院1•3•5计划项目的支持。部分实验分析测试在四川大学分析测试中心帮助下完成。

5.中国药科大学中药学院孔令义/张浩团队在AdvancedScience发表逆转肝癌耐药的潜在新靶标及药物的最新研究成果

近日，国际知名学术期刊AdvancedScience（影响因子IF=15.1)在线发表了中国药科大学中药学院孔令义/张浩团队的最新研究成果“LefamulinOvercomesAcquiredDrugResistanceviaRegulatingMitochondrialHomeostasisbyTargetingILF3inHepatocellularCarcinoma”。中药学院2022级博士生郑颖为本论文的第一作者，孔令义教授和张浩教授为本文共同通讯作者，中国药科大学为唯一通讯单位。

该团队基于逆转肝癌耐药的表型筛选模型，从1430个临床批准的小分子药物中筛选得到一种新型逆转肝癌耐药的天然产物衍生物—截短侧耳素抗生素来法莫林（Lefamulin）。该研究发现，Lefamulin可在肝癌细胞系、异种移植瘤模型和水动力诱导的肝癌模型中克服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，包括Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib）耐药。进一步研究发现，Lefamulin通过靶向结合ILF3蛋白Ala99位，阻断GCN5/CBP介导的ILF3Lys100位乙酰化，进而抑制ILF3介导的MRPL12转录，调控线粒体稳态、逆转肝癌耐药。该研究首次揭示了ILF3作为临床肝癌耐药生物标志物的重要作用，并为以ILF3为靶标的创新药物研发及联合治疗策略奠定了基础。

该研究工作获得国家自然科学基金面上项目、江苏省杰出青年基金项目、“重大新药创制”科技重大专项、中央高校基本科研业务费、111计划基金项目等资助。

（二）医疗器械监管科学研究

1.一次性使用射频房间隔穿刺针获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了杭州诺生医疗科技有限公司生产的“一次性使用射频房间隔穿刺针”创新产品注册申请。

一次性使用射频房间隔穿刺针由带射频穿刺电极头的导管和控制手柄连接组成，经股静脉入路与该公司生产的射频发生器及可调弯导管鞘配套使用，用于计划接受经房间隔穿刺路径进行心内科介入治疗的患者，通过从右心房行房间隔穿刺至左心房并建立二者之间的通路，辅助后续的介入治疗器械顺利进入左心房。

该产品与传统机械性房间隔穿刺产品相比，采用射频能量穿刺，所需施加机械力更少，穿刺过程更加可控；远端采用可弯曲柔性材质，配合其他可调式器械使用，可精确调整角度到达目标组织，避免对非目标组织造成伤害；流体通道出口更接近电极头，穿刺更精准、安全；手柄具备能量控制开关，较脚踏开关反应时间更短，提升房间隔穿刺手术的成功率和安全性。

2.眼底病变眼底图像辅助诊断软件获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了北京致远慧图科技有限公司生产的“眼底病变眼底图像辅助诊断软件”创新产品注册申请。

眼底病变眼底图像辅助诊断软件包含客户端和服务器端，其中服务器端软件包括用户注册与登录模块、患者信息管理模块、基于深度学习算法的图像自动分析模块（包含图像质量判定模块和眼底多病种识别模块）、报告生成和管理模块和系统管理模块。

该产品为首个基于多病种算法设计的眼底图像辅助诊断软件。与单病种算法相比，该产品采用单一网络模型即可判断是否存在眼底异常，进而对多种常见眼底疾病进行识别。

该产品可以辅助医生实施多种眼底疾病综合检查，与单病种辅助诊断产品相比，其适用范围更广，可进一步提升基层医疗机构常见眼底病诊断能力，促使更广泛人群能够接受早期检查和诊疗，减少视力损伤和致盲性疾病的发生，降低相关疾病带来的社会负担。