科技系列动态（2024年第四期）

研究进展

（一）药品监管科学研究

1.中国药科大学李志裕/卞金磊团队在ActaPharmaceuticaSinicaB发表广谱谷氨酰胺代谢拮抗剂光敏前药最新研究成果

近期，中国药科大学药学院李志裕教授/卞金磊教授课题组联合工学院顾月清教授/马祎副教授课题组在医学学科顶尖期刊ActaPharmaceuticaSinicaB发表广谱谷氨酰胺代谢拮抗剂光敏前药最新研究成果：Tumor-targetedmetabolicinhibitorprodruglabelledwithcyaninedyesenhancesimmunopreventionoflungcancer。中国药科大学硕士研究生李文、沈晨，博士研究生黄佳丽为本论文的共同第一作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。

“谷氨酰胺成瘾”是肿瘤代谢重编程过程的重要部分，是癌细胞生长的显著特征。因此，发现能广泛抑制谷氨酰胺代谢的拮抗剂，已变得至关重要，成为当前抗癌药物研发的一大热点。其中，天然化合物DON（6Diazo-5-oxoLnorleucine,6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸）是目前研究最为广泛的谷氨酰胺拮抗剂，最高推进到临床II期研究。然而，临床试验揭示了其治疗窗口狭窄，以及明显的胃肠道副作用。这主要是因为正常胃肠道细胞同样依赖谷氨酰胺，导致DON在胃肠组织中大量积累，干扰了正常的谷氨酰胺代谢，对健康组织造成伤害。

DON的毒性源自药效作用机理，常规的结构修饰无法在保持药效的情况下实现减毒作用，只有通过引入具有特异性识别功能的靶向基团，设计合成肿瘤靶向性DON前药，选择性地将药物递送至病灶部位，才能降低对正常细胞、组织和器官的毒性作用，从而提高其治疗窗。如何利用肿瘤与正常细胞微环境的差异，通过定点特异性激活从而达到药物的肿瘤靶向释放，是DON作为谷氨酰胺代谢拮抗剂在临床进一步开发的关键与难点。

光触发前药以其非侵入性以及可操控性，在肿瘤治疗领域展现出巨大的应用前景。而近红外光也因其能量低、对组织损伤小、高组织渗透性等优势成为光疗的首选光源。本研究设计合成所得的最优化合物结构为DON-TK-BM3——将异丙基保护的DON通过ROS响应型硫缩酮链（TK）与花菁染料进行结合。在近红外光的照射下，花菁染料产生单线态氧使TK链发生断裂，释放出DON药物以及花菁探针。这一设计不仅实现了DON在肿瘤组织中的精确靶向积累，优化了药物的释放机制（“如何释放”），还通过药物释放前后的结构变化，改变了荧光光谱，提供了释放时间（“何时释放”）的精确信息。体内活性研究进一步证明，DON-TK-BM3不仅实施了一种光动力治疗策略，抑制了肿瘤细胞的三羧酸循环（TCA），扭转了肿瘤的免疫抑制微环境，还显著增强了抗肿瘤效果，同时大幅降低了药物的副作用。这些研究结果不仅表明该前药技术在临床应用上的广阔潜力，也为针对癌症代谢靶点的药物开发提供了新的策略方向。

该研究工作受到了国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金优秀青年基金和中国药科大学“双一流”学科创新团队、国家高层次青年人才计划、中国药科大学兴药学者计划等资助。

2.山东大学韩丽辉教授团队发现固有免疫感受器分子cGAS调控肝癌进展和靶向治疗响应

近日，山东大学基础医学院韩丽辉教授团队在CellDeathandDifferentiation杂志（中科院一区TOP，IF=12.4）发表题为“cGASsuppresseshepatocellularcarcinomaindependentofitscGAMPsynthaseactivity”的研究论文。韩丽辉教授为独立通讯作者，博士毕业生马大鹏为独立第一作者，山东大学为第一作者单位和通讯作者单位。

原发性肝细胞肝癌（HCC）是我国常见的一种恶性肿瘤，其恶性程度高、进展快、预后差，是严重危害人类健康的重大疾病，而目前肝癌发生进展的分子机制及其耐药机制尚未完全阐明。环状腺苷酸-鸟苷酸合酶（cGAS）是一种非常重要的胞内DNA感受器，能够感知胞内出现的“异常DNA”信号，并通过cGAS-STING通路促进I型干扰素合成，进一步介导抗病毒天然免疫反应和免疫调控效应。由于肝细胞不表达STING，因此确定cGAS在HCC中的作用是一个有意义的研究领域。该研究团队对此进行深入探索，结果显示cGAS在临床肝癌组织中表达显著下调或缺失，这种表达缺失导致了肝癌的进展。进一步研究发现，cGAS存在免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），肝癌细胞中的cGAS可通过其ITIM招募含有SH2的酪氨酸磷酸酶1（SHP1），进一步介导p85去磷酸化和AKT-mTORC1途径的抑制效应，进而抑制肝癌进展和增强肝癌对索拉菲尼治疗的敏感度。该研究显示，cGAS在肝癌中发挥的效应是独立于其经典的核苷酸转移酶活性和经典cGAS-STING信号通路的，这为阐明cGAS的作用效应，并进一步基于其独特的作用机制进行调控奠定了基础。

韩丽辉教授团队一直致力于抗肿瘤和抗感染免疫领域的探索，近年来在肿瘤免疫与天然免疫调控方面取得了长足进展，相关研究成果获得多项国家知识产权局的发明专利授权和转化应用。以韩丽辉教授为独立通讯作者的研究论文近年来发表于ScienceAdvances（2021年)、CelldeathandDifferentiation（2020，2024年）、EMBOReports(2022年)、Oncogene（2018年）、CancerLetters(2022年)和Oncogenesis(2022年)等一系列SCI期刊分区为一区的国际权威杂志。上述研究得到了国家自然科学基金面上项目、青年项目，泰山学者特聘专家项目、山东省自然科学基金联合基金及山东省重大科技创新工程的共同资助。

3.中国药科大学董德利/孙志洁团队在ActaPharmaceuticaSinicaB发表硝唑尼特抗衰老作用最新研究成果

近日，中国药科大学药学院董德利/孙志洁团队在医学学科顶尖期刊ActaPharmaceuticaSinicaB在线发表最新研究论文：TheclinicalantiprotozoaldrugnitazoxanideanditsmetabolitetizoxanideextendCaenorhabditiseleganslifespanandhealthspan。中国药科大学药学院2021级博士研究生李文峰为本论文的第一作者，董德利教授和孙志洁教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。

衰老是随着时间进展器官功能逐渐下降或丧失的自然过程。衰老会促进多种疾病如心力衰竭、动脉粥样硬化、神经退行性疾病和癌症等发生，这些疾病也称为衰老相关性疾病。寻找抗衰老的药物或方法，不仅可延长健康寿命，还可为治疗衰老相关性疾病提供策略。

硝唑尼特（Nitazoxanide）是美国FDA批准的抗原虫药物，临床用于治疗隐孢子虫、贾第鞭毛虫、阿米巴原虫引起的腹泻。硝唑尼特体内吸收后迅速代谢为替唑尼特（Tizoxanide）发挥药理作用。中国药科大学药学院董德利/孙志洁团队一直聚焦于线粒体解偶联剂的药理作用研究，前期研究发现硝唑尼特及其代谢物替唑尼特具有诱导线粒体解偶联和AMPK激活作用；口服途径给予硝唑尼特可改善实验性高脂血症、肝脂肪变性和动脉粥样硬化，而高脂血症、肝脂肪变性和动脉粥样硬化都属于衰老相关性疾病。

基于以上发现，董德利教授、孙志洁教授课团队以秀丽隐杆线虫为模式生物，进一步研究了硝唑尼特及其代谢物替唑尼特的抗衰老作用。发现硝唑尼特及替唑尼特均具有延长线虫寿命的作用，还可降低线虫衰老相关指标脂褐素水平，改善肠道通透性，增强线虫运动能力和线粒体功能。通过使用多种基因突变型线虫，本研究确定硝唑尼特及替唑尼特通过Akt/AMPK/sir2.1/daf-16信号通路和AMPK介导的自噬功能增强延长线虫寿命；此外，硝唑尼特及替唑尼特还可改善高糖诱导的线虫寿命缩短。硝唑尼特是一种具有良好安全性的临床药物，该团队首次提出硝唑尼特可能是一种潜在的抗衰老及衰老相关性疾病的药物。

董德利/孙志洁团队主要聚焦线粒体解偶联机制在心血管和代谢性疾病中的作用及基于线粒体解偶联机制的新药发现工作，前期在本领域已获得系列研究成果。以上工作获得国家自然科学基金面上项目（NO.82373864;NO.82170472）的资助。

4.中国药科大学姜虎林团队在NatureCommunications发表靶向突变p53的组合药物治疗的最新研究成果

近日，中国药科大学药学院姜虎林教授团队在权威期刊NatureCommunications在线发表了题为“Nanoparticlestargetingmutantp53overcomechemoresistanceandtumorrecurrenceinnon-smallcelllungcancer”的最新研究成果。中国药科大学药学院2021级硕士研究生毕雨阳为该论文第一作者，姜虎林教授为该文的独立通讯作者，中国药科大学为该文的第一通讯单位。

非小细胞肺癌由于TP53高突变水平表现出高耐药性，导致治疗效果差、生存率低。但是作为非小细胞肺癌的一线治疗药物，顺铂也存在引起突变的风险。如果顺铂化疗期间p53突变累积，将进一步影响患者化疗后的生存率。因此，开发一种独立于p53通路的肿瘤药物治疗方案非常重要。

课题组首先验证了肿瘤治疗期间顺铂进行性化疗耐药的一些可能机制，包括伴随着TP53突变风险增加，顺铂耐药性也增加。为解决这一问题，课题组合成了由顺铂与氟伐他汀组成的Fluplatin并构建了最终制剂FPNPs。FPNPs不受p53突变的限制，靶向内质网后降解突变p53，并高效引发内质网应激，从而独立于p53途径发挥了有效的抗肿瘤作用。FPNPs减缓肿瘤进展，并体现出大幅度改善p53突变所带来的不良预后的潜力。

以上工作获得国家自然科学基金重点国际（地区）合作研究项目和科技部重点研发计划项目以及中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室研究项目的资助。

5.中国药科大学董廖斌课题组在AngewChem上发表首个C25顺式异戊烯基转移酶的最新研究成果

近日，国际化学领域顶级期刊AngewandteChemieInternationalEdition（IF:16.6）在线刊登了中国药科大学中药学院董廖斌课题组的最新研究成果“Discovery,Structure,andEngineeringofacis-GeranylfarnesylDiphosphateSynthase”。中国药科大学2020级博士研究生李芳茹、2021级硕士研究生王庆凌为本文的共同第一作者，董廖斌教授为本文独立通讯作者，中国药科大学为唯一通讯单位。

异戊烯基转移酶催化烯丙基底物与异戊烯基焦磷酸之间的连续缩合反应生成链状焦磷酸前体，随后被萜类环化酶催化形成结构多样的萜类碳环骨架。根据缩合反应形成的双键构型差异，异戊烯基转移酶分为反式和顺式两种类型。绝大多数萜类环化酶以反式线性焦磷酸为底物，但也有部分环化酶能够利用顺式线性焦磷酸产生单萜、倍半萜和二萜等萜类天然产物。然而，迄今为止，尚未有生物合成C25顺式线性焦磷酸的异戊烯基转移酶的报道。

董廖斌课题组从棒状链霉菌中发现并鉴定了一种新型顺式-香叶基法尼基焦磷酸合酶ScGFPPS，该酶能够催化C5、C10和C15焦磷酸底物分别与异戊烯基焦磷酸缩合产生3个C25和3个C20顺式焦磷酸产物。通过X射线晶体学获得了ScGFPPS的蛋白晶体结构。不同于已报道的所有该家族异戊烯基转移酶，ScGFPPS显示出一个完全对称的“蝴蝶型”结构。同时，首次阐明了专一性合成全顺式C20焦磷酸产物的异戊烯基转移酶NNPS的蛋白晶体结构。对比ScGFPPS和NNPS的蛋白晶体结构，揭示了影响催化功能的关键氨基酸残基位点。进一步基于两种酶-底物复合物模型，对差异氨基酸残基进行定点突变，显著提高了ScGFPPS的催化活性以及形成单一顺式线性焦磷酸产物的选择性。该项研究通过蛋白晶体结构的比对指导酶的工程化改造，促进了顺式异戊烯基转移酶在萜类天然产物生物合成领域的应用，并推动了复杂萜烯结构的生物合成研究。

上述工作得到了国家自然科学基金面上项目（82073746），国家青年人才项目，“江苏特聘教授”及双一流高校项目（CPUQNJC22_04）等项目资助。

6.中国药科大学李苏昕团队、丁杨团队在AdvancedMaterials合作发表化疗-免疫联合抗肿瘤最新研究成果

近日，权威期刊AdvancedMaterials在线发表了中国药科大学药学院李苏昕团队、丁杨团队合作研究论文：ElucidationofSpatialCooperativityinChemo-ImmunotherapybyaSequentialDual-pH-ResponsiveDrugDeliverySystem。中国药科大学药学院2021级硕士研究生王世豪和2022级硕士研究生刘力凤为该论文的共同第一作者，中国药科大学药学院李苏昕教授、天津医科大学肿瘤医院王建副研究员、中国药科大学药学院丁杨教授为该论文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的第一通讯单位。

免疫检查点抑制剂与化药联合已成为临床治疗肿瘤的一线方案，然而两种药物具有不同的空间作用位点需求：分别起效于肿瘤组织外液与肿瘤细胞内部。现有的多药共递送系统大多同时释放荷载药物，难以兼顾二者在空间水平最佳释药位点的平衡。该团队利用两种不同pKa的高分子聚合物作为载体，制备了pH逐级响应型释药递送纳米胶束平台，并以αPDL1和Dox为模型药物组合，验证了其化疗-免疫疗法中的空间协同作用。

该递药系统在肿瘤微环境（细胞外）和肿瘤细胞溶酶体（细胞内）中分别响应pH6.9和pH5.3，“门控式”地逐级释放αPDL1和Dox，既避免了免疫检查点抑制剂的无效内吞，同时降低化药对微环境中正常免疫细胞的损伤。该联合制剂显著改善免疫抑制性肿瘤微环境，在多种荷瘤模型中表现出良好疗效，并降低了不良反应。利用该递释平台，进一步发现了I型常规树突状细胞（cDC1）在肿瘤化疗-免疫治疗中的重要作用，并通过多种基因敲除鼠探索机制，在临床患者样本中验证了CD141+cDC1与CD8+T细胞的共同浸润和患者总体生存率的相关性。

该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室、药大双一流项目等基金的资助。

7.中国药科大学孔令义/张超团队在MolecularCancer发表外泌体TGF-β1蛋白负载干预TNBC肺转移的最新研究成果

近日，中国药科大学中药学院孔令义/张超团队在学科顶尖期刊MolecularCancer在线发表了题为“TheincorporationofacetylatedLAP-TGF-β1proteinsintoexosomespromotesTNBCcelldisseminationinlungmicro-metastasis”的最新研究成果。中国药科大学中药学院博士后余培、2019级硕士毕业生韩玉豹为本文共同第一作者，孔令义教授和张超副研究员为本文共同通讯作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。

三阴性乳腺癌（TNBC）是复发率和死亡率最高的乳腺癌亚型，肺部是其常见的转移部位。大量证据表明，TNBC在肺部的转移经常以TNBC肺部微转移灶细胞的重复扩散形成（由一变多），而不是直接来源于乳腺癌原发部位的肿瘤细胞的多次转移。TNBC肺部微转移性肿瘤灶能够通过改变血管微环境为大量肺转移性肿瘤灶的形成提供有利的“土壤”。外泌体是细胞间通讯的重要介质之一，肿瘤来源外泌体的“分子货物”（包括蛋白质和核酸）可以调节细胞行为，但TNBC外泌体的“分子货物”是如何影响血管微环境并促进肺部大量转移性肿瘤灶形成的分子细节仍然难以捉摸。

本研究揭示了TNBC外泌体负载LAP-TGF-β1在重塑肺血管生态位，促进TNBC肺转移中的关键作用。尽管各种阻断TGF-β信号通路的策略已经开发出来并取得了临床进展，但其严重的副作用限制了其临床应用。本研究发现，在肺转移部位，TNBC外泌体上的LAP-TGF-β1可以在远低于游离型TGF-β1的剂量下显著重塑肺血管生态位，促进TNBC细胞在肺部的外渗和定植。进一步的研究发现在LAP-TGF-β1的TGFB1区域存在一个非经典的KFERQ样序列，其K304位点会发生乙酰转移酶TIP60介导的乙酰化，促进与HSP90A的相互作用而转运至外泌体。同时抑制HSP90A和TIP60可显著降低LAP-TGF-β1的外泌体负载量，有效抑制TNBC肺转移。该研究不仅为TNBC肺转移的分子基础提供了新的见解，而且为开发新型的治疗策略奠定了基础。

该研究工作得到了国家自然科学基金项目（82304713，82274073）和江苏省卓越博士后计划（2022ZB291）的资助。

（二）医疗器械监管科学研究

1.组合血糖仪获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了江苏精策医疗科技有限公司“组合血糖仪”创新产品注册申请。

该产品由有创血糖检测模块、无创血糖检测模块、代谢热探头、环境温湿度监测模块和显示屏组成，作为现有指尖血糖监测的补充，适用于2型糖尿病患者日常自我血糖监测。

该产品通过无创检测代谢热水平估算血糖浓度，属国内首创。糖尿病患者可通过测量口腔深部体温动态特征达到血糖测量的目的，有助于减少患者痛苦、减轻测量成本。

2.寡糖链检测试剂盒（荧光毛细管电泳法）获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了江苏先思达生物科技有限公司“寡糖链检测试剂盒（荧光毛细管电泳法）”创新产品注册申请。

该产品系我国自主研发，采用毛细管电泳法对人体血清样本中的9个寡糖链进行定性检测，用于临床上乙肝肝硬化患者原发性肝细胞癌的辅助诊断。该产品通过非侵入性检测方法辅助诊断，有助于原发性肝细胞癌防治。

3.体外心室辅助设备和体外心室辅助泵头及管路获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了心擎医疗（苏州）股份有限公司“体外心室辅助设备”和“体外心室辅助泵头及管路”创新产品注册申请。

体外心室辅助设备由磁悬浮马达、控制主机和配件组成，体外心室辅助泵头及管路由离心泵泵头、侧孔直通接头、鲁尔帽、管道夹和扎带组成。两产品联合使用，与血管相连形成旁回支路，通过控制主机和磁悬浮马达驱动泵头内叶轮悬浮转动，为血液增压提供动能，用于心脏术后患者临时体外机械循环辅助。

该产品采用全磁悬浮血泵技术，具有抗振动、抗扭摆性能以及较好的血液流场设计，可有效降低血液相容性相关并发症的平均发生率。