科技系列动态（2024年第三期）

日期：2024-03-27 14:09 来源：黑龙江省药品监督管理局

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研究进展

（一）药品监管科学研究

1.中国药科大学莫然团队在ScienceAdvances上发表肿瘤纳米疫苗研究成果

近日，美国科学促进会（AAAS）出版的期刊ScienceAdvances在线发表了中国药科大学莫然教授团队的最新研究成果“Lymph-targetedhigh-densitylipoprotein-mimeticnanovaccineformulti-antigenicpersonalizedcancerimmunotherapy”。中国药科大学博士生刘铭琦和硕士生冯旸为论文的共同第一作者，莫然教授为通讯作者，中国药科大学为论文的唯一通讯单位。

肿瘤疫苗通过激活或增强机体的免疫系统来识别、攻击和清除肿瘤细胞，在肿瘤的预防和治疗中发挥着重要作用。然而，与外源性病原体（如病毒或细菌）获得抗原的传统疫苗相比，肿瘤抗原的免疫原性较低，无法有效激活免疫系统产生强大的抗肿瘤免疫反应。并且，传统疫苗主要通过激活体液免疫反应，即B细胞介导的抗体产生，而细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）介导的细胞免疫对清除肿瘤细胞更为重要。为此，莫然教授课题组构建了负载免疫佐剂和肿瘤细胞膜的仿生脂蛋白纳米粒的淋巴靶向肿瘤纳米疫苗，通过对组分、粒径、电荷以及表面修饰系统筛选与优化，获得高淋巴靶向和抗原呈递细胞摄取效率的纳米疫苗。该纳米疫苗能够高效富集并滞留于淋巴结，通过树突状细胞等抗原呈递细胞激活T细胞，产生CTLs，并形成长期免疫记忆，有效抑制肿瘤及干性相关耐药肿瘤的形成和生长，并增强免疫检查点抑制剂对干性介导的免疫耐受肿瘤的疗效。该研究为肿瘤纳米疫苗免疫疗法拓展了新思路和新方法。

该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目、国家高层次青年人才计划、教育部霍英东教育基金会高等院校青年教师基金、中国药科大学兴药领军学者培育计划等资助，以及多靶标天然药物全国重点实验室、江苏省代谢性疾病药物重点实验室、江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室的支持。

2.四川大学轻工学院郭俊凌教授团队在多酚基全细胞肿瘤疫苗开发取得重要进展

肿瘤疫苗是一种具有前景的新型免疫治疗方式，通过利用机体的免疫系统来引发特异性的抗肿瘤免疫应答，实现对肿瘤生长和转移的抑制。肿瘤疫苗的有效性依赖于有足够多数量的肿瘤抗原对先天免疫系统的刺激，够实现抗原交叉呈递和T细胞免疫激活。然而，现阶段开发的大部分肿瘤疫苗并未包含完整抗原信息，影响了疫苗的临床疗效和阻碍了应用拓展。为了解决由缺乏足够数量的肿瘤抗原而导致的免疫刺激不足，而引起的免疫逃逸等问题，自体肿瘤细可以保留完整的特异性肿瘤相关抗原，但是目前报道的肿瘤疫苗及其制备方法难以保留完整肿瘤的新癌抗原从而有效引发抗肿瘤免疫反应。

近日，四川大学轻工学院郭俊凌教授团队开发了一种由金属多酚纳米涂层包裹肿瘤细胞的策略，并进一步用细菌脂多糖（LPS）进行表面修饰作为疫苗佐剂，构建了全细胞疫苗，称为LMPvaccine。研究构建了植物多酚单细胞涂层，保存了被包裹肿瘤细胞所有的新癌抗原。在被树突状细胞摄取后，LMPvaccine在树突状细胞内部释放锰离子和肿瘤抗原组分刺激先天免疫通路STING，与肿瘤抗原协同促进了树突状细胞的成熟，并进一步将肿瘤抗原信号呈递给T细胞，从而实现了增强的抗肿瘤免疫反应，抑制了肿瘤的生长。该研究成果以“Metal-PhenolicNanocloaksonCancerCellsPotentiateSTINGPathwayActivationforSynergisticCancerImmunotherapy”为题发表于AngewandteChemieInternationalEdition，并被选为“HotPaper”。文章的通讯作者为郭俊凌教授和何云翔副研究员（专职科研），第一作者为四川大学2020级硕士研究生和向莲。香港中文大学生物医学学院副院长、逸夫书院董事WoodYeeChan教授对该研究提出了宝贵建议。

3.沈阳药科大学在β2受体激动剂研究领域取得新进展

近日，药物化学权威期刊JournalofMedicinalChemistry（IF=7.3）发表了沈阳药科大学制药工程学院程卯生教授课题组在β2受体激动剂研究领域的最新研究成果，文章题目为“DiscoveryandIdentificationofNovel5-Hydroxy-4H-benzo[1,4]oxazin-3-oneDerivativesasPotentβ2-AdrenoceptorAgoniststhroughStructure-BasedDesign,Synthesis,andBiologicalEvaluation”。

慢性阻塞性肺疾病（COPD），亦称慢阻肺，是一种常见的肺部疾病，我国因COPD导致的死亡人数居全球首位，给社会及患者家庭带来了极大的经济和精神负担。吸入性支气管扩张剂β2受体激动剂是临床上治疗COPD的主要药物。

课题组通过合理化药物设计和合成过程，成功开发了一系列含有5-羟基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮结构片段的分子。经过活性筛选与结构优化，候选化合物A19展现出明显的β2受体激动活性（EC50=3.7pM）和高的选择性（β2/β1>457）。在豚鼠气管平滑肌的离体实验中，表现出显著的松弛效果（Emax=142.75%）、快速发挥作用（Ot50=2.14min）以及持久的作用时长（DoA>12h）。此外，化合物A19显示出吸入式给药的体内药代动力学特性，并能有效地在大鼠COPD模型中抑制炎症细胞及炎症因子的上调，显著改善肺功能。这些结果表明，A19作为一种新型β2激动剂的候选化合物，具备进一步研究与开发的巨大潜力，为呼吸系统疾病的治疗提供了新的方向。

沈阳药科大学博士毕业生邢刚为论文第一作者，制药工程学院程卯生教授、刘洋教授和潘莉副教授为共同通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金（81872752）等项目的资助。

4.山东大学张利宁、李艳团队在天然稀有糖对代谢综合征和抑郁症的研究方面取得系列新进展

近日，山东大学基础医学院张利宁教授团队筛选了多个具有活性和功能的单糖，其中包括D-甘露糖和D-阿拉伯糖。这两种天然稀有糖被证实能够快速且持久地发挥抗抑郁效应，因此有望成为治疗抑郁症的天然有效药物。这一重要发现已在期刊TranslationalPsychiatry（中科院一区TOP/JCRQ1，5年IF=7.0）和PharmacologicalResearch（中科院一区/JCRQ1，5年IF=8.8）上发表。

除了对抑郁症的治疗作用外，研究人员还发现D-甘露糖在代谢性疾病如肥胖中也具有积极的调控作用，并有望成为预防肥胖的新型脂肪可塑性调节剂。具体来讲，D-甘露糖能够迅速激活ACSS2-PPARγ-UCP1轴进而抵抗高脂肪饮食诱导的小鼠肥胖。PPARγ的适当转录活性对于控制炎症、肿瘤和肥胖至关重要。因此，识别将PPARγ激活与降解相结合以维持其活性稳态的关键开关极为重要。研究人员在这里发现D-甘露糖可以作为乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）的诱导剂，通过调控SIRT1控制PPARγ活性稳态，并通过促进白色脂肪组织和棕色脂肪组织的产热来增强脂肪可塑性。相应成果以“ACSS2controlsPPARγactivityhomeostasistopotentiateadipose-tissueplasticity”为题目发表在CellDeathandDifferentiation，（中科院一区TOP/JCRQ1，5年IF=13.3）上。张利宁教授和李艳副教授为本文的共同通讯作者，山东大学基础医学院博士研究生陈诺、赵明为该论文共同第一作者，山东大学为该论文第一作者和独立通讯作者单位。

张利宁教授团队长期致力于免疫微环境与重大慢病的研究，相关成果发表在MolecularPsychiatry，Autophagy、CellDeathandDifferentiation、BrainBehaviorandImmunity和CellReports等杂志。上述研究得到国家自然科学基金、山东省重点研发（重大科技创新工程项目）计划的资助。

5.沈阳药科大学在国际化学权威期刊ChemSocRev（IF46.2）发表学术论文

近日，沈阳药科大学无涯创新学院张鹏教授课题组在化学领域国际权威期刊ChemSocRev（IF=46.2）发表了DNAzymes@MOFs催化级联扩增平台在生物医学中应用的综述论文，题目为：“Tunablemetal-organicframeworksassistincatalyzingDNAzymeswithamplificationplatformsforbiomedicalapplications”，这是沈阳药科大学首次在该权威期刊上发表论文。

文章对DNAzymes@MOFs在生物传感、生物成像和基因治疗等方面的研究进行了总结。生物传感和生物成像是通过DNAzymes@MOFs中独特的分子结构的动态调节来实现的，基于其构象灵活性。利用DNAzymes的特异性识别和MOFs高效催化能力，DNAzymes@MOFs作为联合纳米治疗平台能够引导细胞内药物合成、光动力治疗、催化治疗和免疫治疗，以不同方式增强基因治疗效果，可以解决胞内递送效率低下和辅助因子缺乏的问题。此外，DNAzymes的开发与设计也是需要关注的重点，包括表面渗透、孔隙包封、共价结合和仿生矿化等合成方法，不同的结合模式协同促进了丰富的智能响应性纳米平台的发展。最后，文章总结了DNAzymes@MOFs在实际应用中可能遇到的挑战以及在生物医学领域的应用前景。

ChemSocRev由英国皇家化学会（RoyalSocietyofChemistry）出版，是目前化学学科最具权威性的综述性学术期刊之一，主要介绍国际化学科学研究的前沿和热点问题，目前影响因子为46.2，中科院1区。沈阳药科大学药物分析学专业2021级硕士研究生朱晓光为论文第一作者，张鹏教授和凌桂霞高级工程师为共同通讯作者，沈阳药科大学为唯一通讯单位。

6.中国药科大学丁娅/彭娟娟/赵灵之团队在AngewChem发表肿瘤细胞膜前药反应器最新研究成果

近日，中国药科大学药学院丁娅团队与基础医学与临床药学学院彭娟娟/赵灵之团队合作，在权威期刊ANGEWANDTECHEMIE-INTERNATIONALEDITION以“热点论文（HotPaper）”形式在线发表了题为“AHigh-EfficiencyBioorthogonalTumor-MembraneReactorforInSituSelectiveandSustainedProdrugActivation”的最新研究成果。中国药科大学药学院2019级博士研究生马宇为本论文第一作者，基础医学与临床药学学院讲师周蕴赟为本论文的共同第一作者，药学院丁娅教授、基础医学与临床药学学院彭娟娟和赵灵之教授为本文的共同通讯作者，中国药科大学为本文的第一通讯单位。

化疗能有效抑制肿瘤的生长，但其严重的毒副作用限制了其临床应用。尽管利用药物载体将化疗药物精确递送至肿瘤细胞有望解决这一难题，但是目前的药物递送策略仍存在药物提前泄漏、脱靶和内吞介导的药物降解等问题，严重降低了递送效率。利用疏水性化药在浓度梯度驱动下扩散入细胞内部这一原理，在肿瘤细胞表面原位激活前药可以减少药物在递送过程中的损失，缩短化药-靶点间的距离，且降低全身毒副作用。然而，如何在肿瘤表面精准调控前药激活的位置、延长激活持续时间和提高激活效率，仍然存在巨大挑战。

本文提出利用功能化脂质体的肿瘤细胞靶向和膜融合机制，在肿瘤细胞膜表面锚定生物正交反应激活剂（四嗪基修饰的膜锚定分子，DSPE-PEG-Tz），将肿瘤活细胞作为反应器构建基元，在体构建可触发前药激活的膜反应器。该反应器的构建能深入肿瘤内部、稳定保持在瘤内长达96小时以上，并持续激活外源性前药（如反式环辛烯修饰的阿霉素，TCO-Dox）。肿瘤细胞膜表面激活的阿霉素（Dox）通过浓度梯度的驱动作用，精准进入肿瘤细胞核中，发挥药效。此外，通过再次补充功能化脂质体的策略可显著提高正交反应前药激活的反应效率。这种将活体肿瘤组织作为前药激活车间、肿瘤细胞作为反应器的策略，为肿瘤化疗的有效性、选择性和安全性提供了一种通用的方法。

以上工作获得国家自然科学基金面上项目（No.31870946和32271453）和双一流高校前瞻项目（No.CPU2022QZ12）的资助。

7.北京中医药大学生命科学学院李晓骄阳教授课题组在IntJBiolSci上发表高水平研究成果论文

近日，北京中医药大学生命科学学院李晓骄阳教授课题组在InternationalJournalofBiologicalSciences杂志上发表了题为“SGK1aggravatesidiopathicpulmonaryfibrosisbytriggeringH3k27ac-mediatedmacrophagereprogramminganddisturbingimmunehomeostasis”的学术论文。该研究结合临床数据、动物测序结果和各种体内外分子生物学实验，对血清和糖皮质激素诱导的激酶1（SGK1）在特发性肺纤维化（IPF）发病机制中的关键作用进行阐明，证明SGK1通过激活GSK3β-TIP60-H3K27ac轴诱导巨噬细胞重新编程，从而进一步促进Th17募集和人肺成纤维细胞（HPF）分化，最终促进IPF进展。李晓骄阳教授为该文章共同通讯作者，课题组在读博士吴建芝为共同第一作者。

在这篇文章中，课题组重点关注IPF，其特征是纤维化基质沉积和不可逆的异常组织重塑，导致最终的呼吸衰竭。它们的作用机制与巨噬细胞的积累和激活以及紊乱的免疫环境有关。然而，这些活化的巨噬细胞是否以及如何影响肺纤维化的发病机制仍然未知。本研究发现SGK1在肺纤维化患者和相关小鼠模型的肺中高度增加，并与该疾病的组织学特征呈正相关。此外，课题组进行了博来霉素（BLM）和脂多糖（LPS）诱导的小鼠模型以模拟临床IPF的病理特征和发病机制，研究SGK1是否以及如何影响受损免疫微环境中巨噬细胞的表型以促进IPF。在此，课题组发现SGK1通过激活GSK3β-TIP60-H3K27ac信号诱导巨噬细胞从M1型重编程为M2型，从而释放趋化因子（C-C基序）配体9（CCL9）来募集免疫Th17细胞，并分泌TGF-β来刺激成纤维细胞活化，协同干扰免疫稳态并促进IPF进展。课题组的研究以巨噬细胞为切入点，深入剖析IPF的病因和发病机制，进一步为开发以SGK1为代表的潜在新型靶向药物提供了见解。

InternationalJournalofBiologicalSciences现属于Ivyspring国际出版社，主要收录生物化学、分子生物、医学和生命科学相关的基础研究论文。

8.四川大学杨胜勇教授团队在基于数据/知识双驱动AI的药物分子从头设计领域取得重要进展

近日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室杨胜勇教授课题组在NatureMachineIntelligence上在线发表了题为“PocketFlowisadata-and-knowledge-drivenstructure-basedmoleculargenerativemodel”的最新研究成果。该研究建立了一种新型的数据/知识双驱动的自回归流生成方法PocketFlow，用于在靶蛋白活性口袋内直接生成全新结构配体分子，为快速发现药物先导化合物提供了重要工具。四川大学华西医院为第一作者和通讯作者单位，博士后江源远、张过、张海林与博士生尤晶、姚锐为论文共同第一作者，杨胜勇教授是该文通讯作者。

小分子靶向药物的发现犹如大海捞针。如何从浩瀚的未知化合物空间，快速、高效地发现全新结构的先导化合物是当前亟待解决的一项关键科学问题。传统的先导化合物发现主要采用高通量筛选，不仅成本高，而且由于是针对已知化合物库进行筛选，获得的化合物常常没有自主知识产权。

针对以上关键科学问题和面临的挑战，杨胜勇教授团队建立了一种新型的基于数据/知识双驱动的自回归流模型的分子生成方法PocketFlow。在该研究工作中，作者构建了一种新型的几何双瓶颈感知机（GDBP）的等变神经网络作为生成模型的核心组件，并采用了消息传递、自注意力机制、迁移学习等技术，同时在模型训练和生成过程中考虑了原子和化学键的分布、以及靶蛋白残基和环境的影响，加入了多种化学知识的约束，避免了传统纯数据驱动AI算法的缺陷。在针对10个不同类型的靶标测试中，PocketFlow方法均显示了目前最好（SOTA）的性能。

最后，作者将PocketFlow方法应用于两个表观遗传调控靶标HAT1和YTHDC1，成功地从头生成了具有生物活性的分子。特别值得一提的是，作者还进一步通过基于X-射线衍射的结构生物学方法，验证了生成的分子与靶蛋白的结合模式。PocketFlow是目前少有的通过实验验证的AI药物分子生成方法，为全新结构先导化合物发现提供了新的思路。

该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金创新研究群体项目、新基石科学基金会、华西医院1•3•5计划项目的资助。

9.中国药科大学药学院洪浩/唐苏苏团队在Neuron发表抑郁症发生的新神经环路机制及调控靶点的研究成果

近日，权威期刊Neuron在线发表了中国药科大学药学院洪浩/唐苏苏团队在抑郁症发病新机制及抗抑郁药物新靶点发现的最新研究成果：TGR5-mediatedlateralhypothalamus-dCA3-dorsolateralseptumcircuitregulatesdepressive-likebehaviorinmalemice。中国药科大学药学院博士研究生李须逸和硕士研究生张诗雅为论文的共同第一作者，中国药科大学药学院洪浩教授、浙江大学医学院附属精神卫生中心王浩研究员和中国药科大学药学院唐苏苏副教授为共同通讯作者，中国药科大学为论文第一通讯单位。

抑郁症是一种严重的精神疾病，其发病机制复杂且具有异质性，临床常用药物副作用较大、起效较慢。因此，研究抑郁症发病新机制及抗抑郁药物新靶点具有重要意义。本研究发现，在慢性社会挫败应激诱导的抑郁易感小鼠中，外侧下丘脑（LHA）GABA能神经元胆汁酸受体TGR5表达显著降低，调控LHAGABA神经元TGR5能够影响小鼠抑郁样行为，并且TGR5可调节LHAGABA神经元兴奋性。进一步的研究发现，TGR5通过ERK信号通路依赖的钾通道Kv4.2调节LHAGABA神经元的兴奋性，并通过调控LHAGABA神经元至背侧海马CA3脑区（dCA3）CaMKIIα神经元再下行至背外侧隔阂（DLS）GABA神经元的神经环路（即LHAGABA→dCA3CaMKIIa→DLSGABA神经环路）介导小鼠抑郁样行为。本研究首次发现LHAGABA神经元介导的神经环路在抑郁样行为中的作用，以及胆汁酸受体TGR5通过该神经环路调控抑郁样行为，更提示胆汁酸类的化合物可能具有抗抑郁作用，为明确抑郁症发病机制和发掘药物治疗靶点提供了研究基础。

该研究受到科技部2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金等资助，以及药学院药理平台的大力支持。

（二）医疗器械监管科学研究

1.颅内动脉瘤CT造影图像辅助检测软件获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了杭州深睿博联科技有限公司“颅内动脉瘤CT造影图像辅助检测软件”创新产品注册申请。

该产品由软件安装程序组成，包括浏览器端和服务器端，用于头颈动脉CT血管造影图像的显示、处理、测量和分析，对颅内3mm及以上动脉瘤进行辅助检测。

该产品采用头颈血管中心线提取和血管分割技术，大大提高了颅内动脉瘤检出的敏感性，对于改善患者生活质量、提高患者生存率具有重要意义。

2.一次性使用心脏脉冲电场消融导管获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了杭州德诺电生理医疗科技有限公司“一次性使用心脏脉冲电场消融导管”创新产品注册申请。

该产品由导管和连接电缆组成，与该公司生产的心脏脉冲电场消融仪配合使用，通过控制、释放适当强度的脉冲电场能量，有选择性地仅对需要治疗病灶部位的心肌细胞产生不可逆的电穿孔损伤，从而达到治疗房颤的目的。该产品为药物难治性、复发性、症状性、阵发性房颤的治疗提供了更多选择。

3.支气管导航操作控制系统等产品获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了直观医疗公司IntuitiveSurgical，Inc.“支气管导航操作控制系统”等4个创新产品注册申请。

该公司生产的支气管导航操作控制系统、支气管导航光纤定位导管、支气管导航可视化探头导管、支气管导航光纤定位导管导引器及配套无源附件配合使用，采用形状感知光纤技术进行支气管导航定位。