科技系列动态（2024年第一期）

研究进展

（一）药品监管科学研究

1.哈医大肿瘤医院娄阁教授团队在国际高水平期刊发表恶性肿瘤靶向治疗领域最新研究成果

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院娄阁教授团队在恶性肿瘤靶向治疗领域发表最新权威综述，研究成果论文《Bromodomainandextraterminal(BET)proteins:biologicalfunctions,diseases,andtargetedtherapy》于2023年11月被国际高水平期刊Signaltransductionandtargetedtherapy（IF=39.3）收录并已正式发表。

文中指出BET蛋白作为表观遗传解释者影响基因表达并促进癌症的发展，总结了BET蛋白的功能、BET蛋白在癌症中的临床前靶向性、小分子BET抑制剂的最新进展以及初步的临床试验结果，阐明了BET抑制剂的耐药机制及相关的不良事件，研究了这些抑制剂与多种治疗药物联合使用的潜力，对BET抑制剂的协同治疗进行了全面总结，并展望了它们作为强效抗肿瘤药物的未来前景。

作者指出，尽管在临床使用方面，对BET抑制剂的耐药性是一个重大障碍，但临床前研究表明，当与其他药物联合使用时，可以克服对单靶点药物的耐药性，这为BET抑制剂提供了光明的未来。根据临床前数据，将BET抑制剂与另一种药物联合使用可以通过多种方式产生协同效应。目前，有几项临床试验正在研究BET抑制剂与其他药物联合使用的情况。同时给予BET抑制剂和其他药物也有助于减轻潜在的药物毒性，因为它们在较低的药物剂量下具有更高的疗效。

2.中国药科大学中药学院余伯阳/田蒋为团队在AdvancedMaterials发表基于光声探针筛选中药活性成分缓解急性肾损伤的最新研究成果

近日，中国药科大学中药学院余伯阳/田蒋为团队在国际权威期刊AdvancedMaterials（IF：29.4）上发表最新研究成果“DiscoveringaNewDrugAgainstAcuteKidneyInjurybyUsingaTailoredPhotoacousticImagingProbe”。中药学院博士后张王宁为论文第一作者，中国药科大学为论文第一通讯单位。

急性肾损伤（AcuteKidneyInjury,AKI）是一种严重的临床状况，其特征为肾功能在短时间内（数小时至数天）出现急剧衰退。AKI可由多种因素引起，包括感染、药物毒性、创伤等。AKI的早期发现和治疗对于预防其进展为终末期肾病至关重要。目前，血液检测是AKI的常用诊断方法。然而，血尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCr）等指标的变化往往在肾脏功能丧失超过50％之后才会发生，因此难以实现AKI的早期诊断。

为解决这一问题，该团队研发了一种基于3,5-二叔丁基-4-羟基苯基取代氮杂氟硼二吡咯亚甲基的小分子光声探针（AB-DiOH）。该探针可在近红外区域对AKI早期阶段的氧化还原（ClO−/GSH）失衡展现出高灵敏度与特异性的可逆响应。在动物模型实验中，这一探针成功实现了对AKI的早期、原位、动态和可视化检测，并且其准确性得到了金标准肾脏病理切片的验证。此外，该团队还利用所开发的光声探针建立了一种“体外光谱-体内成像”的药物高通量筛选方法，从中药化学成分库中筛选对AKI具有治疗潜力的成分。研究结果显示，紫云英苷对AKI具有显著的改善作用，初步研究还揭示了紫云英苷通过调控氧化应激、铁死亡与铜死亡信号通路发挥缓解AKI的作用机制。这一研究为AKI的早期检测、中药活性成分筛选与机制研究提供了新的视角和方法。未来，团队将进一步优化分子探针的性能和应用范围，探索紫云英苷在AKI治疗中的应用前景，并期望与临床研究人员合作，推动这一技术的临床转化和应用。

该研究得到了国家自然科学基金、江苏省基础研究计划（自然科学类）杰出青年基金、中国博士后科学基金特别资助、国家博士后创新人才支持计划、中央高校基本科研业务费、江苏省卓越博士后计划、中国药科大学双一流建设等项目资助。

3.山东大学余之刚教授团队发表乳腺癌研究新进展

近日，山东大学第二医院副院长、乳腺疾病诊疗中心主任余之刚教授团队在GenomeMedicine杂志（中科院1区Top，五年影响因子13.8）在线发表题为“Genomicandtranscriptomicanalysisofbreastcanceridentifiesnovelsignaturesassociatedwithresponsetoneoadjuvantchemotherapy”的研究成果。山东大学第二临床学院博士研究生尹庚申为论文第一作者，山大二院乳腺疾病诊疗中心教授余之刚、研究员王斐、助理研究员黄淑亚为本文共同通讯作者，山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因，2020年全球报告了230万新发病例和68.5万死亡病例。新辅助化疗作为乳腺癌的标准治疗方式之一，其反应性与乳腺癌患者的预后密切相关,由于肿瘤的高度异质性，患者是否能从新辅助化疗中获益因人而异。如果肿瘤对新辅助化疗不敏感或耐药，在接受新辅助化疗期间，疾病就有可能会进展，甚至延误患者的手术时机。因此，确定可以从新辅助化疗中受益的患者至关重要。

本研究纳入50例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，对其治疗前后的肿瘤组织及外周血进行全外显子和转录组测序分析，构建了新辅助化疗前后乳腺癌基因组和转录组的分子特征图谱，揭示了TP53、TTN和MUC16是在治疗前后肿瘤中突变频率最高的体细胞突变，在新辅助化疗后，肿瘤细胞DNA修复通路基因的突变率及该通路基因的表达水平下调，新辅助化疗还改变了免疫检查点基因的表达水平以及肿瘤浸润免疫细胞和基质细胞的成分。此外，本研究还利用体外实验、内部及外部队列验证确定了乳腺癌新辅助化疗耐药及不良预后的新型生物标志物（CDKAL1P409L、ADGRA2、ADRB3）。这有利于筛选可以从新辅助化疗中受益的患者，同时也为乳腺癌临床精准治疗提供新证据。

山大二院乳腺疾病诊疗中心余之刚教授团队长期致力于乳腺疾病的综合诊疗和乳腺癌预防、基础及转化等多层次研究工作，坚持临床研究、疾病预防和转化医学并重，积极推动临床—科研—临床的转化模式，牵头建设的乳腺疾病专病生物样本库已发展为国内最大的乳腺疾病专病样本库，牵头组建多学科交叉研究团队，为乳腺疾病研究提供了优秀的科研平台和资源。本研究在山大二院基础医学研究所、山东大学数学院、山大二院病理科和山东省医学科学院附属医院病理科的技术支持下，在国家自然科学基金、山东省重点研发计划、山东大学集成攻关培育项目、山东省泰山学者、山东大学齐鲁青年学者等项目的资助下完成。

4.哈尔滨医科大学附属第一医院姚丽芬教授团队在癫痫发病机制研究领域取得新突破

近日，哈尔滨医科大学附属第一医院姚丽芬教授团队在癫痫发病机制研究领域取得新突破，相关论文在国际知名学术期刊«JournalofNeuroinflammation»发表。该研究深入揭示了铁死亡影响癫痫的分子机制，为癫痫相关药物靶点的设计拓宽了思路。

该研究发现microRNA-211-5p和P2RX7之间存在直接相互作用关系。此外，敲低癫痫小鼠海马内P2RX7可能通过抑制MAPK/ERK通路调控GPX4/HO-1轴，从而改变癫痫小鼠癫痫发作的严重程度。同时，该网络也改变了癫痫中的铁死亡。这些研究结果可能为癫痫诊治提供了新的理论依据和潜在的治疗靶标。

癫痫是一种非常复杂的神经系统疾病，每年全球约有5000万人受到影响。不幸的是，大约30%的癫痫患者对药物治疗无效，并且其中一部分比例（约30%）被归类为“原因不明”。目前，并没有药物能够有效预防或延缓癫痫的发作和进展。姚丽芬教授指出，铁过载一直被认为是导致难治性癫痫的主要原因之一，铁在癫痫的发病机制中起着至关重要的作用。但以铁依赖的脂质氧化产物累积为特征的细胞死亡方式“铁死亡”与癫痫之间的关系尚不十分清楚。

姚丽芬教授团队发现结合癫痫小鼠海马组织转录组测序数据及临床癫痫病人血液样本分析，发现P2RX7在癫痫中表达显著高于对照组，并通过一系列的体内体外实验首次证实了在癫痫模型中敲低P2RX7后可能通过MAPK/ERK通路调控GPX4/HO-1轴。在该研究中，团队同样首次证实了microRNA-211-5p在癫痫患者血液样本和海人酸诱导的癫痫小鼠海马组织中表达降低，首次证实了microRNA-211-5p和P2RX7之间存在直接相互作用关系，首次证实了microRNA-211-5p靶向P2RX7通过调控铁死亡影响癫痫。本研究从microRNA-211-5p/P2RX7轴入手阐释了铁死亡和癫痫之间可能存在的分子机制，或可在不久的将来为铁死亡相关药物靶点的设计提供理论依据。

5.中国药科大学药学院姜虎林教授团队在ADVMATER和ADVSCI发表肝纤维化治疗研究成果

近日，中国药科大学药学院姜虎林教授团队在共识权威期刊AdvancedMaterials和学科顶尖期刊AdvancedScience相继发表肝纤维化治疗的系列最新研究成果。

肝纤维化是由于器官受损引发过度自愈反应，是组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程。纤维结缔组织增生会导致实质细胞减少，持续进展可导致肝脏结构坏死和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类生命健康。

针对肝纤维化条件下“毛细血管化的肝窦内皮细胞-活化的肝星状细胞-功能失常的肝实质细胞”相互作用构成恶性循环的病理特点，该团队构建恶性循环逆转型药物递送系统。CS-NPs/VDG调节肝窦内皮细胞，恢复分化表型，同时促进肝星状细胞转变至静息态，GA-NPs/SIB清除过度生成的活性氧并促进肝实质细胞功能正常化，最终成功逆转肝纤维化病理微环境，恢复细胞良性循环，实现有效治疗。

以“ViciousCycle-BreakingLipidNanoparticlesRemodelingMulticellularCrosstalktoReverseLiverFibrosis”为题的研究成果发表在AdvancedMaterials上，中国药科大学药学院博士生张凌烽、硕士生邓文琦及黄卿文为共同第一作者，姜虎林教授为本文唯一通讯作者，中国药科大学为论文唯一通讯单位。

晚期肝纤维化中，髓源巨噬细胞被招募至肝脏后极化为促炎表型并分泌促炎因子维持肝脏炎症环境，同时炎症诱导肝星状细胞增殖和活化及细胞外基质沉积，导致纤维化严重程度加剧。然而，由于巨噬细胞表型调节的难度和复杂性，以及细胞外基质屏障导致的治疗效果不足，目前仍没有有效的策略来调节巨噬细胞。针对该问题，姜虎林教授团队构建一种基于调控自体巨噬细胞表型转化的脂质纳米颗粒（MUA/Y），诱导巨噬细胞向抗炎表型转化并训练其成为原位胶原清除器，同时诱导肝星状细胞静息，三管齐下实现晚期肝纤维化的治疗。

相关工作以“AnAutologousMacrophage-basedPhenotypicTransformation-CollagenDegradationSystemTreatingAdvancedLiverFibrosis”为题发表在AdvancedScience上，中国药科大学药学院博士生段博文与硕士生刘彦君为本文共同第一作者，姜虎林教授为本文唯一通讯作者，中国药科大学为本文的唯一通讯单位。

目前姜虎林教授团队聚焦于开发多层次、全方位的抗纤维化制剂，在肺、肝和胰腺等多脏器纤维化中实现较好的治疗效果，已获得相关发明专利6项，并有1项肺纤维化治疗方面的专利已成功转化。该团队将进一步聚焦“研究-开发-转化”三者有机结合，积极寻找合作伙伴，开发纤维化治疗药物，实现多脏器纤维化的有效治疗与逆转。

以上工作获得国家自然科学基金重点国际（地区）合作研究项目和面上项目，科技部重点研发计划项目以及中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室研究项目的资助。

6.山东大学翟光喜/叶磊团队在可生物降解水凝胶抗肿瘤递药研究方面取得新进展

近日，山东大学药学院翟光喜教授、叶磊副研究员在国际期刊ACSNano（中科院Top一区）杂志上发表了题为“InjectableZwitterionicPhysicalHydrogelwithEnhancedChemodynamicTherapyandTumorMicroenvironmentRemodelingPropertiesforSynergisticAnticancerTherapy”的研究性论文，叶磊副研究员、翟光喜教授，天津大学教授李俊杰为共同通讯作者，山东大学药学院硕士研究生方跃霖、黄苏苏为论文共同第一作者，山东大学药学院为第一作者和通讯作者单位。

手术切除是乳腺癌的一线治疗方式，但残留的肿瘤细胞和高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）继续对肿瘤复发和转移产生严重影响。目前化学动力学（CDT）的应用已被广泛探索，但基于CDT的治疗效果仍然不理想。芬顿（Fenton）试剂在肿瘤部位的积累有限是其中一个原因，另外，肿瘤细胞内源性H2O2水平不足和强大的抗氧化系统限制了•OH的生成并加速了•OH消耗，从而降低了Fenton和类Fenton反应的效率。本研究中开发了一种可注射两性离子水凝胶系统（Gel@M/CuO2/DOX/STING），用于局部药物递送，以增强免疫激活和预防肿瘤复发。将该水凝胶系统植入荷瘤小鼠手术后的空腔中，TME中的体液可以影响水凝胶骨架的离子相互作用，使水凝胶降解，然后释放出小尺寸的纳米粒子(M/CuO2/DOX)和2'，3'-cGAMP，肿瘤细胞摄取纳米颗粒后，肿瘤酸性环境触发M/CuO2/DOX释放阿霉素（DOX）和Fenton催化剂(Cu2+和H2O2)。此外，Cu2+与自供的H2O2反应生成活性氧（ROS）。DOX和CDT的结合显著触发肿瘤细胞死亡，并恢复肿瘤抗原识别。释放的STING激动剂和DOX诱导的DNA损伤，激活STING通路，促进I型干扰素的分泌，将促进树突状细胞DCs的成熟，增强肿瘤特异性T细胞浸润，从而重塑免疫抑制微环境。另外，通过细胞毒性实验、3D培养实验和主要脏器HE染色证实其具有优异的生物相容性。该可注射性水凝胶在体内具有良好的生物可降解性，最终降解产物为CO2和H2O；小动物活体成像实验表明该制剂可在病灶部位滞留14天以上，发挥持续抗肿瘤作用。

近年来，翟光喜教授/叶磊副研究员团队在水凝胶材料的合成与应用，抗肿瘤免疫治疗和抗肠粘连等方面取得了一系列重要成果，曾发表于MaterialsTodayNano,ACSNano,JournalofMaterialsChemistryA,ActaBiomaterialia,Materials&Design等期刊上。该项工作得到了国家自然科学基金、“重大新药创制”国家科技重大专项、山东省自然科学基金、山东省泰山产业领军人才课题的资助。

7.中国药科大学药学院郝海平/郑啸团队在CellHostMicrobe合作发表抑郁症肠脑轴代谢调控研究成果

近日，共识一流期刊CellHost&Microbe在线发表了中国药科大学药学院郝海平/郑啸团队在“脑肠轴”代谢调控与抑郁症干预方面的最新研究成果：AGpr35-tunedgutmicrobe-brainmetabolicaxisregulatesdepressive-likebehavior。中国药科大学药学院硕士生成泠莎、吴浩千，博士生蔡晓莹、张尤颖为本文的共同第一作者；中国药科大学药学院郝海平教授、郑啸教授与东南大学袁勇贵教授、张学丽副主任药师为共同通讯作者，中国药科大学为论文第一通讯单位。

抑郁症发病机制复杂，涉及心理、遗传、和环境因素的复杂相互作用。该研究工作聚焦于抑郁症的遗传-环境互作机制，从肠-脑代谢信号调控与传递角度揭示抑郁症的系统病机与潜在干预策略。G蛋白偶联受体35（Gpr35）是一种主要表达于肠道上皮细胞的孤儿受体，流行病学研究表明其基因突变与炎症性肠病风险密切相关，但鲜有报道关注其在肠脑对话中的作用。与早期自闭症和智力障碍患者中Gpr35发生遗传变异的报道一致，郝海平/郑啸研究团队发现抑郁小鼠模型中一致出现肠道Gpr35表达的选择性下调，进一步通过全身性以及肠上皮细胞、迷走神经特异性Gpr35敲除小鼠行为学评价确证肠上皮细胞Gpr35缺失可诱导抑郁样行为。脑部生化指标分析提示肠上皮细胞Gpr35缺陷明显降低伏隔阂等脑区的神经可塑性，表现为树突棘密度下降和突触传递相关基因的表达异常。

为了探索肠道Gpr35突变诱导脑与行为异常的远程调节机制，该团队通过代谢组学分析发现伏隔阂等关键脑区中微生物来源的色氨酸代谢物发生重构，尤其是吲哚甲醛（IAld）的减少和吲哚-3-乳酸（ILA）的增多；基于前期建立的代谢组-微生物组时空关联策略及单菌定植筛选，团队进一步发现Parabacteroidesdistasonis可诱导抑郁样行为并诱导IAld与ILA比例的失衡。研究团队进一步发现灌胃补充ILA可诱导抑郁样行为，而补充IAld则明显改善慢性应激小鼠及肠上皮Gpr35缺陷小鼠的抑郁样行为；比较转录组学分析表明其差异作用机制富集于突触传递与神经可塑性相关因子，且与敲除小鼠脑区变化一致。最后，团队通过临床合作研究证实在抑郁症患者中血清IAld水平显著降低，粪便中Parabacteroidesdistasonis丰度升高，且二者均与抑郁量表评分密切相关，为拓展抑郁症的外周生物标志物及潜在药物干预途径提供了科学依据。该研究首次报道肠上皮细胞Gpr35调控菌群色氨酸代谢平衡进而参与抑郁行为发生的作用与机制，并发现补充活性代谢产物吲哚-3-甲醛可有效改善精神应激或基因突变小鼠的抑郁样行为。

该研究工作受到国家重点研发计划、国家自然科学基金创新研究群体项目、国家高层次青年人才计划、中国药科大学兴药学者计划等资助，得到多靶标天然药物全国重点实验室及江苏省药物代谢动力学重点实验室等平台的大力支持。

（二）医疗器械监管科学研究

1.质子治疗系统获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了瓦里安医疗系统粒子治疗有限公司“质子治疗系统”创新产品注册申请。

该产品由加速器子系统和治疗子系统组成，是我国首个获批的采用超导回旋加速器和360度旋转机架的质子治疗系统，适用于治疗全身实体恶性肿瘤及三叉神经痛等良性疾病。

该产品采用超导回旋加速器技术，利用360度旋转机架可实现多角度治疗；开机速度快，在保证患者治疗效果前提下可以缩短患者治疗时间，提高患者舒适度。

2.胃转流支架系统获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了杭州糖吉医疗科技有限公司“胃转流支架系统”创新产品注册申请。

该产品由输送系统和回收系统组成。输送系统由输送器、胃转流支架和导丝组成，胃转流支架预装在输送器的收纳管中。回收系统由回收管、回收钩和回收帽组成。该产品隔离食糜与肠道的接触，在转流期间作为一种辅助生活方式管理体重的产品，用于生活方式调整无效、无创治疗及药物治疗效果不佳的相关肥胖症患者。

该产品在胃镜辅助下置入十二指肠及空肠上段，在不改动胃肠道生理结构的基础上达到类似胃旁路手术的效果，减少十二指肠和空肠大部分组织对食物中营养成分的吸收，达到减重目的，为肥胖症治疗提供新的选择。