科技系列动态（第十二期）

研究进展

（一）药品监管科学研究

1.沈阳药科大学药剂学科在AdvancedMaterials上发表最新研究成果

近日，国际材料领域顶级期刊AdvancedMaterials（IF：29.4）在线发表了沈阳药科大学药剂学科何仲贵/孙进/孙丙军团队的最新研究成果“Satellite-typeSulfurAtomDistributioninTrithiocarbonateBond-BridgedDimericProdrugNanoassemblies:AchievingBothStabilityandActivatability”。沈阳药科大学无涯创新学院何仲贵教授、孙进教授和孙丙军教授为本文通讯作者，2021级博士生李凌霄为第一作者，沈阳药科大学为唯一通讯单位。

二聚体前药纳米组装体（HDPNs）融合了纳米制剂和前药策略的优点，具备高载药量和低毒副作用等特征，有望突破抗肿瘤纳米药物制剂研发难题，推动抗肿瘤药物治疗领域的科学发展。其主要由连接键将两个药物分子偶联而成的二聚体前药自发组装形成。这一结构突显了连接键在HDPNs中的关键作用，其需要通过合理设计以实现前药的化学稳定性、组装稳定性以及高效的靶部位特异性激活。

在前期工作中，该团队发现通过在连接键中“串联”增加硫原子的数量，可以有效提升二聚体前药的自组装能力。此外，连接键中硫原子的数量也会影响其氧化还原响应性。例如，单硫键具有超高的氧化敏感性，但还原敏感性较差。而“串联”三硫键具有超高的还原敏感性，但较弱的氧化敏感性。肿瘤存在异质型的氧化还原微环境，仅能响应单一刺激信号（氧化或还原）的前药制剂难以产生全面、有效的治疗效果。此外，虽然“串联”三硫键可以在一定程度上提高二聚体前药的组装稳定性，但由于硫-硫交换反应的发生，不可避免地限制了前药的化学稳定性。因此，仍需开发新的含硫连接键，以在不削弱其化学稳定性的前提下，进一步提升二聚体前药的组装稳定性和可激活性。

在这项研究中，作者提出了一种新策略，通过将三个硫原子连接至中心碳原子上，以“卫星式”分布重新排列三硫键，即三硫代碳酸酯键（-SC(S)S-）。作者设计了由-SC(S)S-键桥连的紫杉醇二聚体前药，并以-SSS-/-SCS-/-CCC-键桥连的前药作为对照，系统地评估了-SC(S)S-键在HDPNs中的适用性。结果表明，由于硫-硫交换反应的发生，三硫键桥连的前药表现出相对较差的化学稳定性。而在三硫键中简单插入中心碳原子可显著增强二聚体前药的化学稳定性和组装稳定性。除了保留硫原子固有的氧化敏感性外，由于亲电中心碳原子的反应性，-SC(S)S-键表现出更高的还原敏感性。此外，通过-SC(S)S-键桥连的前药能够抑制抗氧化防御酶，从而上调细胞内ROS水平并诱导肿瘤细胞凋亡。最终，-SC(S)S-键赋予了HDPNs更长的体内循环时间和更高的肿瘤特异性，与两种临床制剂（Taxol®和Abraxane®）相比增强了治疗效果。

该工作得到了科技部重点研发计划和国家自然科学基金的支持。

2.山东大学蒋绪恺副研究员在生物膜与药物智能设计领域取得新进展

近日，国家糖工程技术研究中心蒋绪恺副研究员在生物膜与药物智能设计领域取得新进展，在药物化学领域权威期刊JournalofMedicinalChemistry发表题为“Structure-InteractionRelationshipofPolymyxinswithLungSurfactant”的封面研究论文。蒋绪恺副研究员为第一作者和共同通讯作者，莫纳什大学李健教授为共同通讯作者，山东大学为第一完成单位。

肺表面活性剂（Lungsurfactant）是位于呼吸道内表面的一层活性物质，其组织形式是由磷脂和少量蛋白质组成的磷脂单分子层结构，功能在于调节呼吸过程中肺泡的表面张力。在治疗细菌性肺炎的过程中，抗生素分子往往与肺表面活性剂中的磷脂大量结合，从而降低药物有效浓度，严重影响治疗效果。然而，目前对药物与肺表面活性剂相互作用机制的认识还很不清楚。

在本研究中，作者通过全原子分子动力学模拟、化学生物学和分子药理学技术，揭示了多粘菌素分子跨越肺表面活性剂过程的热动力学机制，并由此建立首个多粘菌素与肺表面活性剂相互作用的结构-活性关系模型。在此理论模型的指导下，开发出新一代候选抗生素药物，实验数据证明其在肺表面活性剂存在的条件下仍表现出优异的抗菌活性。本研究不仅丰富了药物与肺表面活性剂相互作用的理论，同时也为预测雾化吸入药物经肺表面活性剂的渗透能力提供了一种全新的方法。

蒋绪恺副研究员专注于生物膜的结构功能及其与药物互作的研究，近年来已建立细菌细胞膜、人肾脏细胞膜、人肠道细胞膜、人肺表面活性剂膜、膜蛋白等一系列生物膜系统的研究模型，相关成果发表于JournalofMedicinalChemistry（2022、2023），ChemicalScience（2021），AdvancedScience（2020）等国际知名期刊。

本项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、山东省海外优青等项目的资助。

3.中国药科大学胡庆华教授团队在EurHeartJ发表动脉粥样硬化治疗原创靶标发现研究成果

近日，中国药科大学胡庆华教授团队在权威期刊EuropeanHeartJournal在线发表了最新研究成果：MacrophageP2Y6receptordeletionattenuatesatherosclerosisbylimitingfoamcellformationthroughphospholipaseCβ/store-operatedcalciumentry/calreticulin/scavengerreceptorApathways。研究首次发现嘌呤受体P2Y6R调控巨噬细胞泡沫化进而参与动脉粥样硬化发生发展的作用和分子机制，筛选并确证维生素B1的辅酶形式焦磷酸硫胺素（TPP）具有优异的P2Y6R抑制活性，超生理剂量的TPP可有效改善小鼠动脉粥样硬化，为动脉粥样硬化的治疗和预防提供了新策略。中国药科大学药学院博士生李叶红、博士后周梦泽、苏州大学药学院李环球副教授为本论文的共同第一作者，中国药科大学胡庆华教授为本文的独立通讯作者，中国药科大学为第一通讯单位。

本项研究揭示了动脉粥样硬化中的新病机。研究人员基于临床样本、动脉粥样硬化动物模型发现P2Y6R在动脉粥样硬化病程中高表达，通过单细胞测序数据分析发现高表达的P2Y6R主要定位于巨噬细胞中。进一步构建了巨噬细胞特异性P2Y6R敲除小鼠，12周高脂饮食喂养后发现：与对照组小鼠相比，巨噬细胞P2Y6R敲除的小鼠中主动脉斑块明显减少。通过转录组学测序、pulldown实验、蛋白组学等实验方法揭示了P2Y6R参与动脉粥样硬化的深层机制，P2Y6R通过激活PLCβ/SOCE/CALR介导的钙离子信号，引起清道夫受体SR-A表达的上调，从而加速脂质摄取导致巨噬细胞泡沫化。

研究人员以P2Y6R为靶点，从老药新用数据库中筛选具有P2Y6R抑制活性和巨噬细胞泡沫化抑制作用的药物，发现维生素B1的辅酶TPP具有优异的抑制活性（IC50=3.426nM）。细胞水平明确了TPP减少脂质摄取，抑制巨噬细胞泡沫化的作用。动物水平研究明确了大剂量TPP可减少动脉粥样硬化小鼠主动脉斑块的产生。利用P2Y6R敲除小鼠，证实TPP依赖P2Y6R发挥抗动脉粥样硬化的作用，为动脉粥样硬化患者的治疗和动脉粥样硬化性心血管疾病高危患者的预防提供了新策略。

以上工作获得国家自然科学基金（NSFC81872867）和江苏省自然科学基金（BK20211223）的资助。

4.哈尔滨医科大学艾静教授团队在治疗阿尔茨海默病药物研究取得新突破

近日，哈尔滨医科大学药学院艾静教授团队在治疗阿尔茨海默病药物研究取得新突破，研究成果论文《MicroRNA-195liposomesfortherapyofAlzheimer'sdisease》发表于高水平期刊《JournalofControlledRelease》（2022年IF：10.8）。

艾静教授团队自2009年开始从事miRNA在阿尔茨海默病发病中的作用及其机制研究。以miRNA多靶点调控为核心理念，针对阿尔茨海默病具有的多种病理生理特征，采用多种研究技术，经过10余年的系统研究，阐明了miRNA-195通过调节Aβ、Tau磷酸化、小胶质细胞极化、神经元死亡、突触可塑性等多个病理过程参与阿尔茨海默病的发生和发展过程。在前期研究工作的基础上，本研究通过构建一种双修饰的纳米脂质体装载PEI/miR-195复合物（DPMT@PEI/miR-195），并成功穿过血脑屏障和细胞膜将miR-195递送到细胞内发挥作用。研究发现，DPMT@PEI/miR-195明显阻止7月龄APP/PS1小鼠产生空间、情景记忆的损伤且其效果优于多奈哌齐，并且与阿杜卡纳单抗的疗效相当。DPMT@PEI/miR-195与半数剂量的阿杜卡纳单抗联用亦可以获得较好的疗效。此外，多奈哌齐联合治疗能够更好地改善16个月大的APP/PS1小鼠的认知能力。而且，DPMT@PEI/miR-195有效减轻了APP/PS1小鼠中Aβ、AT8和CD68的阳性信号，未发现明显的副作用。本研究是目前首款报道用于治疗阿尔茨海默病的miRNA药物。

哈尔滨医科大学药学院艾静教授、大庆校区彭海生教授、南京鼓楼医院徐运教授为本文通讯作者。苏丹、陈重、安晓彬、杨俊凯为共同第一作者。

5.中国药科大学药学院丁杨/张华清/周建平团队在PNAS发表经鼻给“Aβ类抗体”药物治疗阿尔茨海默病研究成果

近日，权威期刊ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences在线发表了中国药科大学药学院丁杨/张华清/周建平团队的最新研究论文：NasaldeliveryofpolymericnanoDiscmobilizesasynergyofcentralandperipheralamyloid-βclearancetotreatAlzheimer’sdisease。中国药科大学药学院张华清副研究员和博士研究生陈赟为本文共同第一作者，药学院丁杨教授和周建平教授为本文共同通讯作者。中国药科大学为本文第一通讯单位。

近年，FDA连续获批Aducanumab和Lecanemab两种Aβ抗体药物用于阿尔茨海默病（AD）早期治疗，说明Aβ清除与临床收益存在量效关系，但其应用仍受限于Aβ中枢清除效率不足和脑出血/水肿等不良反应。基于现有Aβ中枢清除策略的应用局限，受天然盘状高密度脂蛋白（HDL-Disc）的Aβ高效运载活力及脑内外转运通路启发，本研究开发了一种“Aβ类抗体”药物HDL-Disc，为绕过血脑屏障和提高脑内药物暴露量，合成了糖基促渗聚合物定向组装HDL-Disc，共建聚合型HDL-Disc（polyDisc）。经鼻给药后，polyDisc响应鼻腔弱酸性微环境解聚，糖基促渗剂可逆开启鼻腔黏膜屏障，加速释放HDL-Disc渗透入脑；入脑后，HDL-Disc“类抗体”亲和捕获Aβ，既能靶向小胶质细胞完成高效中枢清除，又能通过淋巴外排入血富集于肝脏增效外周清除，实现中枢协同外周的Aβ高效代谢。

针对现有Aβ抗体疗法的治疗局限，本研究创新性提出了中枢协同外周Aβ系统代谢疗法，阐明了“Aβ类抗体”HDL-Disc特殊的“鼻→脑→血→肝”转运路径，增效Aβ代谢的同时有效减轻中枢负荷，提高治疗安全性，为Aβ代谢依赖的AD治疗提供了新思路和新方案。该团队长期致力于天然活性微粒和生物活性药物对AD的多维度防治研究，已在PNAS、Adv.Mater.、NanoLett.、Adv.Sci.、J.Control.Release等期刊发表2篇权威和5篇学科顶尖论文，并获得相关发明专利授权4项，也期待更多研究合作和转化。

以上工作得到国家高层次青年人才计划、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金和中国药科大学双一流建设等项目资助。

6.北京中医药大学孙志蓉教授团队在氮素调节甘草生长及代谢物积累相关机制研究方面取得进展

甘草是常用大宗中药材，其野生资源濒临枯竭，而人工栽培甘草的有效成分含量低且不稳定，因此提高人工栽培甘草的质量成为亟需解决的问题。氮素对植物生长发育及次生代谢物积累具有重要影响，硝态氮和铵态氮是植物常利用的形态，但是目前有关不同形态氮素对甘草生长及代谢物影响规律及影响机制的研究较少。近日，北京中医药大学中药学院孙志蓉教授团队揭示了不同形态氮素调控甘草生长及代谢的潜在机制。课题组对不同浓度的硝酸盐（KNO3）和铵盐（NH4）2SO4处理的甘草苗进行生长指标和成分含量分析，并进一步做转录组学和代谢组学分析。结果发现，与硝态氮相比，中浓度的铵态氮促进甘草生长更为显著。通过对低/中浓度的NH4+和低/中浓度的NO3-处理的四组样本进行Illumina测序，分别鉴定出364、96、103和64个差异表达基因(DEGs)。通过建立氮代谢、黄酮和三萜类化合物代谢的潜在生物合成网络与相关结构DEGs，观察到DEGs的表达趋势与黄酮类化合物积累间呈正相关关系；低浓度的NH4+或中浓度的NO3-处理，能显著影响甘草的初级代谢，包括氨基酸、三羧酸循环和糖酵解代谢。同时，低浓度的NH4+和NO3-处理能正向调节次生代谢，特别是有利于黄酮类化合物的生物合成。该研究全面综合地分析了甘草对不同形态氮素的分子响应，为进一步揭示氮素对甘草黄酮和三萜类化合物生物合成途径影响的分子和化学机制提供参考。

以上研究结果以“TranscriptomicsandmetabolomicsrevealtheprimaryandsecondarymetabolismchangesinGlycyrrhizauralensiswithdifferentformsofnitrogenutilization”为题在线发表在FrontiersinPlantScience。北京中医药大学中药学院博士研究生陈莹为论文第一作者，孙志蓉教授为通讯作者，该研究得到了国家中药材产业技术体系项目资助。

7.中国药科大学董廖斌课题组在NaturalProductReports发表II型萜类环化酶研究进展的重要综述

12月18日，天然产物研究领域国际顶级综述期刊NaturalProductReports(NPR,IF：11.9)在线发表了中国药科大学中药学院董廖斌课题组的最新综述论文“ClassIIterpenecyclases:structures,mechanisms,andengineering”（DOI:10.1039/d3np00033h）。本文首次针对萜类研究领域中的II型萜类环化酶展开系统性综述。中国药科大学2022级博士研究生潘兴明为本文第一作者，董廖斌教授与佛罗里达大学助理教授JefferyRudolf为本文通讯作者，中国药科大学为本文第一通讯单位。

萜类化合物是自然界中结构最多样化的天然产物家族，广泛存在于各种生命形式中，发挥着举足轻重的作用。萜类化合物的生物合成涉及到I型与II型萜类环化酶，II型萜类环化酶利用其催化酸进行质子化启动环化，这一特性引起了有机化学家的广泛兴趣。基于结构的理性改造，该类酶可以高效催化自然界中最为复杂的环化反应。改造酶催化剂的前提需要对酶的蛋白质结构，催化空腔及其催化机制有前瞻性的理解，但目前学界尚无针对II型萜类环化酶的综合性评述。

因此，该综述针对1997-2023年间报道的12个晶体结构，32例催化机制与11例代表性的工程化改造案例进行了系统的分析与总结，并重点结合此前的研究结果与最近董廖斌课题组发现的镁离子结合位点，首次系统且完整的呈现了II型萜类环化酶催化图景，为生物合成领域与有机化学领域的研究人员提供重要参考。

综述首先对II型萜类环化酶进行初步的分类，以底物类型分为经典与非经典II型萜类环化酶。文章的第一部分针对12个酶的晶体结构进行总结；第二部分聚焦于保守基序；第三部分则针对催化机制进行细致描述；第四部分展示了各II型萜类环化酶中的代表性改造实例。本综述不仅深化了研究人员对于II型萜类环化酶的认识，同时也为后续开发高效的绿色催化剂提供研究思路。上述工作得到了国家自然科学基金面上项目（NSFC82073746），国家青年人才项目及“江苏特聘教授”等项目资助。

（二）医疗器械监管科学研究

1.冷冻消融设备和球囊型冷冻消融导管获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了康沣生物科技（上海）股份有限公司生产的“冷冻消融设备”和“球囊型冷冻消融导管”创新产品注册申请。

“冷冻消融设备”由冷冻装置、真空系统、低温工质输送回路和控制系统组成。“球囊型冷冻消融导管”由设备连接部件、操作控制部件和血液接触部件组成。上述两个产品在医疗机构配套使用，用于药物难治性、复发性、症状性、阵发性房颤的治疗。

治疗过程中，“冷冻消融设备”可将氮气经热交换器冷却后输送至球囊内腔，使与组织接触的球囊产生低温，并通过导管反馈的温度，动态调控冷冻介质的压力和流量，将球囊表面温度维持在规定范围内。同时，该设备真空泵持续抽取导管外层管路内的空气，使产品外层管路达到高真空的隔热状态，确保非消融区域的安全，提高了手术安全性。

2.骨盆骨折复位手术导航定位系统获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了北京罗森博特科技有限公司“骨盆骨折复位手术导航定位系统”创新产品注册申请。

该产品由主控台车、机械臂台车、导航定位工具组成，用于成人骨盆骨折手术中骨折复位，以及手术过程中手术工具、骨针及螺钉植入物的导航定位。该产品基于术前CT与术中CBCT影像配准、镜像与曲面连续性约束、力—位置双重反馈控制等技术，实现术中骨块及工具三维实时导航、骨盆骨折闭合复位手术规划建议、机器人复位操作控制等功能。

该产品是国内首个采用机器人技术实现骨盆骨折闭合复位的手术导航定位系统，与传统手术相比，可提高闭合复位的成功率，降低开放手术风险，缩短恢复时间和住院时间，同时减少患者、医护辐射暴露剂量。

3.可降解镁金属闭合夹获批上市

近日，国家药品监督管理局经审查，批准了苏州奥芮济医疗科技有限公司“可降解镁金属闭合夹”创新产品注册申请。

该产品由可降解镁金属闭合夹和基座组成。镁金属闭合夹包括上臂、下臂和尾部O型结构三部分，放置于基座内。其中，可降解镁金属闭合夹由高纯镁材料制成，可避免现有镁合金产品中常用的铝、稀土等元素对人体健康的潜在风险，且植入后不影响术后X光、CT、核磁等影像学诊断；通过塑性变形和热处理技术调控，增强高纯镁金属的力学性能，提高了闭合夹的稳定性和可靠性。

该产品适用于外科手术不需要提供永久闭合力的血管或胆管等管状组织的结扎和闭合，不适用于大动脉和大静脉。该产品的上市将为临床治疗提供更多的选择。

4.人乳腺癌分子分型检测试剂盒（PCR-荧光探针法）获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了BioNTechDiagnosticsGmbH“人乳腺癌分子分型检测试剂盒（PCR-荧光探针法）”创新产品注册申请。

该产品由检测体系混合液、酶混合液、阳性对照、阴性对照组成,用于体外半定量检测浸润性乳腺癌FFPE组织切片样本中基因ERBB2（HER2）、ESR1（ER）、PGR（PR）以及MKI67（Ki-67）的mRNA表达水平。

该产品通过逆转录实时定量PCR（RT-qPCR），利用Taqman技术对四个目标基因（ERBB2、ESR1、PGR以及MKI67）及两个参考基因的mRNA表达水平进行定量检测。对传统免疫组化分析不易判定的情况，以及传统免疫组化分析结果与治疗预期有较大差别的病例样本可提供进一步检测，辅助判断乳腺癌分子分型，提高分型准确性，从而协助医生制定更合理的诊疗方案。

5.一次性使用环形肺动脉射频消融导管获批上市

近日，国家药品监督管理局批准了无锡帕母医疗技术有限公司“一次性使用环形肺动脉射频消融导管”创新产品注册申请。

该产品由射频段、连接段、可弯段、主鞘管、色标、控制手柄和连接器组成，是由中国在全球率先批准的通过破坏交感神经治疗肺动脉高压的产品，为肺动脉高压患者提供了新的治疗方式选择，将使更多肺动脉高压患者受益。

该产品采用穿刺介入方式通过血路进入人体，配合该公司生产的肺动脉射频消融仪使用，输送射频能量作用于肺动脉相应靶点，从而破坏交感神经，实现治疗肺动脉高压的效果。该产品适用于药物治疗无效、小于70周岁的特发性肺动脉高压、先天性心脏病相关肺动脉高压和结缔组织病相关肺动脉高压的成人患者的辅助治疗。